Comparative analysis of the molecular mechanisms of melanocyte regeneration and melanoma using the zebrafish model and manipulation of gene expression profiles in melanoma cells using the CRISPR/Cas9 to induce a regeneration-like progress
Melanosit rejenerasyonunun ve melanomun moleküler mekanizmalarının zebrabalığı modelinde karşılaştırmalı analızı ve melanom hücrelerinde gen ifadesi profillerının CRISPR/Cas9 yöntemi ile düzenlenerek rejenerasyon benzeri bir ilerleyişin indüklenmesi
- Tez No: 884189
- Danışmanlar: PROF. DR. HATİCE GÜNEŞ ÖZHAN, PROF. DR. ŞERİF ŞENTÜRK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Bilim ve Teknoloji, Science and Technology
- Anahtar Kelimeler: Antikanser, Anticancer
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Rejenerasyon ve kanser, hücre proliferasyonunun aktivasyonu ve migrasyon dâhil olmak üzere birçok ortak özelliğe sahiptir. Ancak, tümörler anormal proliferasyon, invaziv büyüme ve metastatik özellikleri açısından rejenerasyondan farklılık göstermektedir. Bu nedenle kanserin, yüksek proliferasyon gözlenen erken rejenerasyon evrelerine benzemekle birlikte, proliferasyonun azaldığı ve diferansiyasyonun arttığı geç rejenerasyon evrelerinden ayrışması muhtemeldir. Bu çalışmada, ilk olarak zebrabalığı melanositlerinden yararlanarak, rejenerasyona uğrayan melanositlerin erken ve geç evrelerinin ve paralel olarak da melanositik nevüs ile malign melanomun transkriptom profillerini ortaya çıkardık. Melanosit rejenerasyonu ve nevüs/melanom gen ifade profillerinin karşılaştırmasından elde ettiğimiz sonuçlar, rejenerasyon ve kanser arasındaki Wnt sinyali ve TGF-β/BMP sinyal yolakları ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere çok sayıda genin farklı ifade edildiğini göstermektedir. Bu çalışmanın ikinci bölümünde, melanosit rejenerasyonu sırasında Wnt veya TGF-β/BMP yolaklarının fonksiyonel aktivasyonu, melanosit yenilenmesini desteklediğini öte yandan in vitro ve in vivo olarak insan melanom hücrelerinin proliferasyonunu ve invazyonunu baskıladığını göstermiştir. Son bölümde, rejenerasyonda yüksek ancak melanomda düşük ifade edilen iki gen olan ADAMTS15 ve PCDH20'nin biyoinformatik ve fonksiyonel analizleri yapıldı. Melanom kanser hücrelerinde bu genlerin invazyonla ilişkili fenotipleri incelendi. CRISPR aktivasyon yöntemi ile yapılan deneyler, bu genlerin aktive edilmesinin hücrelerin hem in vitro hem de in vivo daha az invaziv özellikler sergilediğini gösterdi. Sonuç olarak, bu çalışma rejenerasyon ve kanser arasında sinyal mekanizmalarının farklı düzenlenmesinin, tümör büyümesini durdurmak ve yeni kanser tedavileri geliştirmek için kullanılabileceği fikrini güçlendirmektedir.
Özet (Çeviri)
Tissue regeneration and cancer share remarkable features including activation of cell proliferation and migration. Yet, tumors considerably differ from the regenerating tissue with respect to abnormal proliferation, invasive growth, and metastasis. Therefore, cancer is likely to resemble early regeneration stages with high proliferation while diverging from late regeneration stages that have reduced proliferation and increased differentiation. In this study, we revealed the transcriptome profiles of the early and late stages of regenerating melanocytes, and in parallel, of melanocytic nevus and malignant melanoma, using zebrafish. Our global comparison of the gene expression profiles of melanocyte regeneration and nevi/melanoma uncovers the differential regulation of a substantial number of genes including those related to Wnt signaling and TGF-β/BMP signaling pathways between regeneration and cancer. Here, we have exploited various cellular and molecular biology methods and our results showed that functional activation of Wnt or TGF-β/BMP pathways during melanocyte regeneration promotes melanocyte regeneration, while suppressing proliferation and migration of human melanoma cells in vitro and in vivo. In the final part of our study, we focused on two genes, ADAMTS15 and PCDH20, which are highly expressed during regeneration but downregulated in melanoma. Through bioinformatics and functional analyses, the invasion-related phenotypes of these genes in human melanoma cells were examined. Our experiments, utilizing CRISPR-based activation, showed that activating these genes reduced the invasive properties of the cells both in vitro and in vivo. These findings suggest that the differential regulation of signaling mechanisms between regeneration and cancer could be leveraged to halt tumor growth and develop new therapeutic strategies for cancer treatment.
Benzer Tezler
- Comparative analysis of the molecular mechanisms of brain regeneration and glioma using zebrafish model to develop therapeutic approaches for gliomas
Beyin rejenerasyonu ve glioma moleküler mekanizmalarının zebrabalığı modeli kullanılarak gliomalarda terapötik yaklaşımlar geliştirilmesi için karşılaştırmalı olarak analizi
YELİZ DEMİRCİ
Doktora
İngilizce
2021
BiyolojiDokuz Eylül ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HATİCE GÜNEŞ ÖZHAN
- Molecular dynamıcs analysıs of chk2 mutatıons at the C-lobe of the kınase domaın
Kinaz domaininin C-lobundaki chk2 mutasyonlarının moleküler dinamik analizi
CİHAN UĞUR OTÇU
Yüksek Lisans
İngilizce
2026
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DOÇ. DR. MERT GÜR
- Psödoeksfoliasyon sendromu olan hastaların aköz hümör örneklerinin karşılaştırılmalı proteom analizi
Comparative proteomic analysis of the aqueous humor from patients with pseudoexfoliation syndrome
MÜGE TOPRAK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
Göz HastalıklarıKocaeli ÜniversitesiGöz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURŞEN YÜKSEL
- Temporal and comparative analysis of genes that play a role in brain vascular development
Beynin damarsal gelişiminde rol oynayan genlerin zamansal ve karşılaştırmalı analizi
ABDULKADİR ÖZKAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2009
NöroşirürjiBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. TÜRKER KILIÇ
PROF. AYŞE NAZLI BAŞAK
- Kalıcı atriyal fibrilasyonlu ve sinüs ritimli hastalarda apoptozis ilişkili genlerin karşılaştırmalı analizleri
Comparative gene expression profile analysis of apoptosis related genes between patients with permanent atrial fibrillation and normal sinus rhythm
GÜNSELİ ÇUBUKÇUOĞLU DENİZ
Doktora
Türkçe
2013
BiyoteknolojiAnkara ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET RÜÇHAN AKAR