Meme kanserinde CRISPR/cas9 yöntemi ile WWOX ve WBP2 genlerinin düzenlenmesinin tamoksifen direnci üzerine etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of editing WWOX and WBP2 genes by CRISPR/cas9 method on tamoxifen resistance in breast cancer
- Tez No: 893776
- Danışmanlar: PROF. DR. GÜLŞAH ÇEÇENER
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Tıbbi Biyoloji, Genetics, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Hippo yolağı, EMT, Tamoksifen, WWOX, WBP2, Hippo pathway, EMT, Tamoxifen, WWOX, WBP2
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Bursa Uludağ Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Temel Tıp Bilimleri Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 198
Özet
Meme kanseri, farklı alt tipleri bulunan heterojen bir hastalıktır ve kadınlar arasında en sık görülen kanser türüdür. Tedaviye karşı gelişen direnç, etkin tedavi oluşturulmasında ciddi bir engeldir. Meme kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturan ER+ meme kanserli hastalarda, Tamoksifen tedavisi yaygın olarak kullanılır. Ancak, Tamoksifen'in yan etkileri ve gelişen ilaç direnci tedavideki önemli sorunlardır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda Hippo sinyal yolağındaki değişimlerin ilaç direnci gelişiminde rol oynadığı gösterilmiştir. Hippo yolağı, hücrenin kök hücre özelliklerini, apoptozu ve proliferasyonunu düzenler. WWOX geni, çeşitli kanserlerin ilerlemesinde rol oynayan bir tümör baskılayıcı gendir. WWOX'un downregülasyonunun Hippo yolağıyla ilişkili Tamoksifen direncine neden olduğu düşünülse de WWOX'un ligandı olan WBP2'nin Tamoksifen direnciyle ilişkisi tam olarak bilinmemektedir. Bu nedenle mevcut çalışmada, WWOX ve WBP2 genlerinin Hippo sinyal yolağı ile ilişkisi incelenmiştir. CRISPR/Cas9 yöntemi kullanılarak MCF-7 ve Tamoksifen dirençli MCF-7 hücre dizinlerinde bu genlerin Tamoksifen direncindeki potansiyel etkinliği araştırılmıştır. Ayrıca, WWOX ve WBP2'nin ER+ meme kanseri hastalarında Tamoksifen direnç gelişimi için terapötik hedef ve prognostik biyobelirteç olma potansiyelleri değerlendirilmiştir. Mevcut çalışmada; WWOX knockout hücre dizinlerinde YAP/TAZ ekspresyonunda artış gözlenirken, bu genlerin overekspresyonu Tamoksifen duyarlılığını artırmıştır. WBP2'nin overekspresyonu ise, G1/S geçişini hızlandırarak hücre proliferasyonunu artırmış ve apoptozu baskılamıştır. Ayrıca, WWOX'un overekspresyonu Tamoksifen dirençli hücrelerde invazyonu baskılayarak EMT sürecini engellemiştir. Elde edilen bulgular; WWOX ve WBP2 genlerinin YAP/TAZ aracılığıyla Hippo yolağını düzenlediğini, bu süreçlerin Tamoksifen direnci ile ilişkili olduğunu ve bu genlerin Tamoksifen direncinin aşılmasında potansiyel terapötik hedefler olabileceğini göstermiştir. Çalışma ER+ meme kanserinde Hippo yolağı ile ilişkili Tamoksifen direnç mekanizmasının anlaşılmasına ve yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine önemli katkılar sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
Breast cancer is a heterogeneous disease with different subtypes and is the most common cancer type among women. Resistance to treatment is a significant obstacle in developing effective therapies. In ER+ breast cancer patients, who comprise approximately 70% of all breast cancer cases, Tamoxifen treatment is widely used. However, the side effects of Tamoxifen and the development of drug resistance are critical issues in treatment. Recent studies have shown that alterations in the Hippo signaling pathway play a role in the development of drug resistance. The Hippo pathway regulates stem cell characteristics, apoptosis, and proliferation of the cell. The WWOX gene is a tumor suppressor gene involved in the progression of various cancers. Although downregulation of WWOX is thought to contribute to Tamoxifen resistance related to the Hippo pathway, the relationship of its ligand, WBP2, with Tamoxifen resistance remains unclear. Therefore, this study investigated the relationship between the WWOX and WBP2 genes and the Hippo signaling pathway. Using the CRISPR/Cas9 method, the potential effects of these genes on Tamoxifen resistance were investigated in MCF-7 and Tamoxifen-resistant MCF-7 cell lines. Additionally, the potential of WWOX and WBP2 as therapeutic targets and prognostic biomarkers for the development of Tamoxifen resistance in ER+ breast cancer patients was evaluated. In this study, an increase in YAP/TAZ expression was observed in WWOX knockout cell lines, while overexpression of these genes increased Tamoxifen sensitivity. On the other hand, overexpression of WBP2 accelerated cell proliferation by enhancing the G1/S transition and inhibited apoptosis. Moreover, the overexpression of WWOX suppressed invasion in Tamoxifen-resistant cells, preventing the EMT process. The findings suggest that the WWOX and WBP2 genes regulate the Hippo pathway through YAP/TAZ, are related to Tamoxifen resistance, and may serve as potential therapeutic targets to overcome Tamoxifen resistance. This study significantly contributes to understanding the mechanism of Hippo pathway-related Tamoxifen resistance in ER+ breast cancer and developing new treatment strategies.
Benzer Tezler
- CRISPR-Cas9 aracılı PIK3CA gen modifikasyonunun kanser hücreleri üzerindeki terapötik etkilerinin araştırılması
CRISPR-Cas9 mediated PIK3CA modification as a novel treatment modality in cancer
ÖZGE SÖNMEZLER
Doktora
Türkçe
2022
BiyomühendislikÇukurova ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ATIL BİŞGİN
- Tenascin-C-CRISPR/CAS9 plasmidi taşıyan oksitosinle hedeflendirilmiş pegli kitozan nanoplekslerinin meme tümör modelinde tümör büyümesi ve yayılmasına etkisi
The effect of nanoplexes carrying the tenascin-c CRİSPR/CAS9 plasmid by pegylated chitosan that is actively targeted via oxytocin on the tumor growth and spread in A breast cancer tumor model
HALİN BAREKE
Doktora
Türkçe
2022
BiyoteknolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SUNA ÖZBAŞ
- VEGF-CRISPR/Cas9 plasmidi taşıyan kitozan nanoplekslerinin sıçan meme tümörü modelinde terapötik etkinliğinin araştırılması
Investigation of the therapeutic efficacy of chitosan nanoplexes delivering VEGF-CRISPR-Cas9 plasmid in a rat mammary tumor model
TUBA ÇANAK İPEK
Doktora
Türkçe
2022
BiyoteknolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SUNA ÖZBAŞ
- Pankreas duktal adenokarsinomunda (PDAC) yeni tümör baskılayıcı genlerin araştırılması
Investigation of new tumor suppressor genes in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC)
HİLAL KABADAYI ENSARİOĞLU
Doktora
Türkçe
2022
Histoloji ve EmbriyolojiManisa Celal Bayar ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ELGİN TÜRKÖZ ULUER
- Pankreas kanseri gelişiminde etkili olan TP53 genindeki R273H mutasyonunun CRISPR/CAS9 tekniği ile düzeltilmesi
Editing of the R273H mutation in TP53 gene, which is effective in the development of pancreatic cancer, by using the CRİSPR/CAS9 tecnique
ŞEYMA HAZAL ÇETİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Tıbbi BiyolojiSelçuk ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ DUDU ERKOÇ KAYA