Identification of signalling factors determining resistance to alpelisib (Byl-719)-fulvestrant mediated growth inhibition in pik3ca mutant breast cancers
Pık3ca mutant meme kanserlerinde alpelisib (Byl-719)-fulvestrant aracılı büyüme engellemesine direnç oluşturabilecek sinyal ağı etkinliklerinin belirlenmesi
- Tez No: 898642
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. ONUR ÇİZMECİOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyokimya ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 109
Özet
Luminal A meme kanseri, hormon reseptör pozitifliği ve insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 negatifliği ile karakterize edilen ve tüm meme kanseri vakalarının yaklaşık %70'ini oluşturan bir alt tiptir. Bu kanserlerde p53 mutasyonlarından sonra PI3K yolunun bileşenlerinde, özellikle p110alpha ve PTEN'de mutasyonlar sıkça gözlemlenir. Bu nedenle PI3KCA mutasyonları ile karakterize edilen meme kanseri tümörlerinin tedavisinde PI3K yolağı inhibitörleri kullanılmaktadır. Bununla birlikte, PI3K yolağının inhibisyonu, diğer sinyal yolağlarının aktivasyonuna yol açabilir ve bu da ilaç direncinin gelişimine sebep olabilir. Bu çalışmanın amacı, PIK3CA mutant meme kanserlerinin tedavisinde Alpelisib (BYL-719) ve Fulvestrant'ın FDA onaylı kombine kullanımına bağlı olarak direnç gelişimi ile potensiyel olarak aktifleşebilecek yolağlarını incelemektir. Bu çalışmada, MCF7 ve T47D hücre hatları Alpelisib-Fulvestrant kombinasyonuna karşı direnç geliştirmiştir. Dirençli hücreler, olası direnç mekanizmalarını belirlemek amacıyla karşılaştırmalı transkriptom analizine tabi tutulmuştur. Sonuçlarımız, her iki hücre modelinde de MAPK yolağının çeşitli bileşenlerinin potansiyel bir direnç faktörü olarak rol oynayabileceğini işaret etmektedir. Bu sonuçları ilgili sinyal yolağlarının immünoblot analizi ile de doğruladık. Bu nedenle, Pemigatinib ve alpelisib kombinasyonunun etkinliğini değerlendirdik ve bu kombinasyonun dirençli hücre hatlarının büyümesini engellemede başarılı olduğunu gösterdik. Bulgularımızı, bu kombinasyon ile üç boyutlu hücre büyüme analizleri yaparak da destekledik. Çalışmamızın bulguları, özellikle Alpelisib/Fulvestrant ilaç direnci bağlamında, Luminal A meme kanserine yönelik terapötik stratejilerin ilerlemesine katkıda bulunacaktır.
Özet (Çeviri)
Luminal A breast cancer, characterised by hormone receptor positivity and human epidermal growth factor receptor 2 negativity, represents approximately 70% of all reported cases of breast cancer. Mutations in components of the PI3K pathway, particularly p110 and PTEN, are commonly observed subsequent to p53 mutations in these cancers. Consequently, PI3K inhibitors are employed to treat breast tumours characterised by PI3KCA mutations. Nevertheless, inhibiting the PI3K pathway may give rise to the activation of other signalling pathways, hence inducing the development of drug resistance. The objective of this study is to examine the potential activation of pathways associated with the FDA-approved combined use of Alpelisib (BYL-719) and Fulvestrant in the treatment of PIK3CA mutant breast cancer. In this study, MCF7 and T47D cell lines developed acquired resistance to the Alpelisib/Fulvestrant combination. The resistant cells were then subjected to comparative transcriptome analysis to identify putative resistance networks. Our results implicate various components of the MAPK pathway as a potential resistance factor in both cellular models. We also corroborated these results via immunoblot analysis of the respective signalling cascades. Therefore, we assessed the potency of the combination of Pemigatinib, an FGFR inhibitor and alpelisib and have shown that this combination is successful in inhibiting the growth of the resistant cell lines. We also supported our findings by performing 3D growth assays with this combination. The findings of our study will contribute to the advancement of therapeutic strategies for luminal A breast cancer, particularly in the context of Alpelisib/Fulvestrant drug resistance.
Benzer Tezler
- Over rezerv testlerini değerlendirirken FSH ve AMH diskordansı bulunan olgularda FSHR ve ER gen polimorfizmlerinin araştırılması
FSHR and ER gene polymorfism research among women diagnosed with FSH and amh discordance during ovary reserve evaluation
GÖRKEM AKTAŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
Kadın Hastalıkları ve DoğumSelçuk ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZLEM SEÇİLMİŞ
- Molecular and functional dissection of the retinal degeneration protein CCDC66
Başlık çevirisi yok
DENİZ ÇONKAR
Doktora
İngilizce
2020
BiyolojiKoç ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ELİF NUR FIRAT KARALAR
- Identification of TF-mediated dynamics of signalling pathways in stem cell reprogramming and differentiation using NGS data
Kök hücrelerin farklılaşmasında ve geri programlanmasında sinyal yollarının TF-aracılı dinamiklerinin NGS verileri kullanılarak tanımlanması
ENES AK
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
BiyoistatistikGebze Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ PINAR PİR
- Identification of therapeutic targets of orlistat related to LKB1/AMPK/ULK1/MTOR signal axis in prostate cancer cells
Prostat kanseri hücrelerinde LKB1/AMPK/ULK1/MTOR sinyal ekseni ile ilgili orlistat terapötik hedeflerinin belirlenmesi
AYYÜCE SEVER
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
BiyoteknolojiGebze Teknik ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ELİF DAMLA ARISAN
- Kistik fibrozis patogenezinde aday miRNA ve hedef genlerinin biyoinformatik araçlarla tanımlanması
Identification of candidate miRNA and associated genes by bioinformatic tools in pathogenesis of cystic fibrosis
MERVE ATALAY
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Tıbbi BiyolojiHacettepe ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DİDEM DAYANGAÇ ERDEN