Small molecule inhibitors for breast cancer treatment: Targeting mTOR pathway with virtual drug screening
Meme kanserinin tedavisi için küçük molekül inhibitörleri: Sanal ilaç tarama ile mTOR yolunun hedeflenmesi
- Tez No: 918333
- Danışmanlar: Assist. Prof. Dr. PINAR SİYAH
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyomühendislik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Meme kanseri, yüksek ölüm oranına sahip yaygın ve yaygın bir hastalıktır. Meme kanserinin ilerlemesine katkıda bulunan ana faktörlerden biri, mTOR yolunun mekanik hedefi de dahil olmak üzere sinyal yollarının düzensizliğidir. Hücre büyümesini, çoğalmasını ve sağ kalımını düzenlemedeki önemli işlevi nedeniyle, mTOR yolunu inhibe etmek kanser tedavisinde bir odak noktası olmuştur. Bu çalışmada, umut vadeden küçük molekül inhibitörlerinin (KMO) kesin olarak tanımlanmasını sağlamak için ligand bazlı ve yapı bazlı yöntemleri birleştiren ikili tarama stratejisi benimsenmiştir. Bu çalışmada, mükemmel özgüllük ve güce sahip yeni inhibitörleri belirlemek için mTOR çalışmalarında önemli bir model olan 1FAP kompleksine odaklandık. Kapsamlı bir sanal tarama yaklaşımı kullanarak, OTAVA bankasının kütüphanesindeki yaklaşık 327.000 küçük bileşiği ve FDA veritabanından 3.235 bileşiği inceledik. Kanser hücrelerinde mTOR'u seçici olarak inhibe etmek için SMİ'leri tanımlamak için sanal tarama ve moleküler yerleştirme çalışmaları yapıldı. Hesaplamalı çalışmalar güçlü bağlanma afinitelerini ortaya çıkardı ve bu daha sonra moleküler dinamik (MD) simülasyonları ile araştırıldı. MM/GBSA hesaplamaları da dahil olmak üzere yerleştirme sonrası analizler, tanımlanan bileşiklerin termodinamik kararlılığını ve bağlanma serbest enerjilerini doğruladı. Bulgularımız, OTAVA164473 ve paliperidonu en umut verici SMİ'ler olarak tanımladı ve kontrol ilacı sirolimustan (rapamisin) daha yüksek stabilite ve etkinlik gösterdi. TYR82, TRP59 ve ILE56 gibi temel kalıntılarla etkileşimler, mTOR yoluna ilişkin önceki yapısal içgörülerle tutarlıydı ve bu isabetleri daha da doğruladı. Keşfedilen bileşiklerin bağlanma etkileşimleri ve 1FAP kompleksi içindeki kararlılığı, gelecekteki terapötik geliştirme çabaları için sağlam bir platform oluşturdu. Bu kapsamlı silico çerçeve, hedeflenen tedavilerin hızlandırılmış keşfinde hesaplamalı yöntemlerin potansiyelini vurgular ve bu SMİ'leri meme kanseri için yeni tedavi yöntemleri olarak belirlemek için deneysel doğrulamaya öncülük eder.
Özet (Çeviri)
Breast cancer is a common and prevalent disease with a high mortality rate. One of the main factors contributing to the progression of breast cancer is the dysregulation of signaling pathways, including the mechanistic target of the mTOR pathway. Because of its crucial function in regulating cell growth, proliferation, and survival, inhibiting the mTOR pathway has been a focus in cancer treatment. This study adopts a dual screening strategy, combining ligand-based and structure-based methods, to ensure the precise identification of promising small-molecule inhibitors (SMIs). In this study, we focused on the 1FAP complex, a major model in mTOR studies, to identify new inhibitors with excellent specificity and potency. Using a comprehensive virtual screening approach, we examined roughly 327,000 small compounds in the OTAVA bank's library and 3,235 from the FDA database. Virtual screening and molecular docking studies were done to identify SMIs to selectively inhibit mTOR in cancer cells. The computational studies revealed strong binding affinities, which were further explored through molecular dynamics (MD) simulations. Post-docking analyses, including MM/GBSA calculations, confirmed the thermodynamic stability and binding free energies of the identified compounds. Our findings identified OTAVA164473 and paliperidone as the most promising SMIs, displaying higher stability and efficacy than the control drug sirolimus (rapamycin). The interactions with key residues, such as TYR82, TRP59, and ILE56, were consistent with prior structural insights into the mTOR pathway, further validating these hits. The discovered compounds' binding interactions and stability within the 1FAP complex lay a solid platform for future therapeutic development efforts. This comprehensive in silico framework underscores the potential of computational methods in the accelerated discovery of targeted treatments and leads to experimental validation to establish these SMIs as novel therapeutics for breast cancer.
Benzer Tezler
- Kanser tedavisi için EGFR ve HER2 proteinlerine yönelik yeni triazol bileşiklerinin moleküler modelleme yöntemi ile etkileşim mekanizmasının incelenmesi
Investigation of the interaction mechanism of new triazole compounds targeting EGFR and HER2 proteins for cancer treatment using molecular modeling method
DAMLA KILINÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
Karadeniz Teknik ÜniversitesiBiyoistatistik ve Tıp Bilişimi Ana Bilim Dalı
Yükleniyor...
- Targeting bag-1S/C-raf interaction for therapeutic intervention in cancer
Bag-1S/C-raf etkileşiminin kanserde terapötik bir yaklaşım olarak kullanılmak üzere hedeflenmesi
ÖZGE TATLI
Doktora
İngilizce
2022
İstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
Yükleniyor...
- TSC22D1 in pancreatic beta cells and C-MYC in cancer cells: Exploring therapeutic targets for diabetes and cancer
Pankreatik beta hücrelerinde TSC22D1 ve kanser hücrelerinde C-MYC: Diyabet ve kanser için terapötik hedeflerin araştırılması
SÜMBÜL YILDIRIM
- Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hücrelerinde Palbosiklib ve Olaparib'in birlikte antikanserojen etkisinin araştırılması
Investigation of combined anticarcinogenic effects of Palbociklib and Olaparib on non-small cell lung cancer cells
HANDE DİK AVCI
- Kanser tedavisinde yeni FOXM1 inhibitörlerinin tasarım, sentez ve etkinlik çalışmaları
Design, synthesis and activity studies of novel FOXM1 inhibitors in cancer therapy
KHALED A.N. ABUSHARKH.