Development of a therapeutic monoclonal antibody that targets secreted fatty acid-binding protein aP2 to treat type 2 diabetes
Tip 2 diyabet tedavisi için salgılanan yağ asidi bağlayıcı protein aP2'yi hedefleyen terapötik bir monoklonal antikorun geliştirilmesi
- Tez No: 921612
- Danışmanlar: PROF. DR. GÖKHAN HOTAMIŞLIGİL
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: İç Hastalıkları, Internal diseases
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Harvard University
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 21
Özet
Lipit şaperon aP2/FABP4, diyabet dahil olmak üzere birçok immünometabolik hastalığın patogenezinde rol oynamaktadır. Ancak aP2 henüz terapötik uygulamalar için hedeflenmemiştir. aP2, yalnızca hücre içi bir protein olmakla kalmaz, aynı zamanda karaciğerde glukoneogenezi artırarak ve periferik insülin etkisine müdahale ederek hiperglisemiye katkıda bulunan aktif bir adipokin olarak da işlev görür. Hem farelerde hem insanlarda obezite ile serum aP2 seviyeleri belirgin şekilde yükselmekte ve metabolik komplikasyonlarla güçlü bir korelasyon göstermektedir. Bu gözlemler, metabolik hastalıkların tedavisinde, serum aP2'yi hedefleyen monoklonal bir antikor (mAb) kullanmanın yeni bir strateji olabileceğini düşündürmektedir. Bu bağlamda, aP2'ye karşı geliştirilen mAb'leri değerlendirdik ve CA33 adlı bir mAb'nin açlık kan glukozunu düşürdüğünü, sistemik glukoz metabolizmasını iyileştirdiğini, sistemik insülin duyarlılığını artırdığını ve obez fare modellerinde yağ kütlesi ile karaciğer steatozunu azalttığını tespit ettik. aP2-CA33 kompleksinin yapısını inceledik ve kristalografi çalışmalarıyla, in vivo etkinlik göstermeyen başka bir mAb ile karşılaştırarak hedef epitopu belirledik. Hiperinsülinemik-euglisemik klemp çalışmalarında, CA33'ün antidiyabetik etkisinin büyük ölçüde hepatik glukoz üretiminin düzenlenmesi ve periferik glukoz kullanımına bağlı olduğunu bulduk. Bu antikorun, aP2 eksikliği olan farelerde herhangi bir etkisinin olmaması, hedef spesifikliğini doğrulamaktadır. Sonuç olarak, aP2'ye karşı geliştirilen bir monoklonal antikorun, diyabet tedavisi için uygulanabilir bir terapötik yaklaşım sunduğunu düşünüyoruz.
Özet (Çeviri)
The lipid chaperone aP2/FABP4 has been implicated in the pathology of many immunometabolic diseases, including diabetes in humans, but aP2 has not yet been targeted for therapeutic applications. aP2 is not only an intracellular protein but also an active adipokine that contributes to hyperglycemia by promoting hepatic gluconeogenesis and interfering with peripheral insulin action. Serum aP2 levels are markedly elevated in mouse and human obesity and strongly correlate with metabolic complications. These observations raise the possibility of a new strategy to treat metabolic disease by targeting serum aP2 with a monoclonal antibody (mAb) to aP2. We evaluated mAbs to aP2 and identified one, CA33, that lowered fasting blood glucose, improved systemic glucose metabolism, increased systemic insulin sensitivity, and reduced fat mass and liver steatosis in obese mouse models. We examined the structure of the aP2-CA33 complex and resolved the target epitope by crystallographic studies in comparison to another mAb that lacked efficacy in vivo. In hyperinsulinemic-euglycemic clamp studies, we found that the antidiabetic effect of CA33 was predominantly linked to the regulation of hepatic glucose output and peripheral glucose utilization. The antibody had no effect in aP2-deficient mice, demonstrating its target specificity. We conclude that an aP2 mAb-mediated therapeutic constitutes a feasible approach for the treatment of diabetes.
Benzer Tezler
- Targeting bag-1S/C-raf interaction for therapeutic intervention in cancer
Bag-1S/C-raf etkileşiminin kanserde terapötik bir yaklaşım olarak kullanılmak üzere hedeflenmesi
ÖZGE TATLI
Doktora
İngilizce
2022
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
- İleri evre over kanserinde Bevacizumab tedavisinin etkinliğinin ve yan etki profilinin değerlendirilmesi
Evaluation of the efficacy and side-effects of Bevacizumab for the treatment of advanced ovarian cancer
AYŞEGÜL YÖRÜMEZ KESKİN
- Mass spectrometry based approaches for monoclonal antibody characterization and target discovery in endoplasmic reticulum associated protein degradation (ERAD) pathway
Monoklonal antikor karakterizasyonu ve endoplazmik retikulum ilişkili protein yıkım (ERAD) yolağında hedef keşfi için kütle spektrometrisi temelli yaklaşımlar
BARAN DİNGİLOĞLU
Doktora
İngilizce
2025
Biyokimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
- Mır-216b'nı̇n meme kanserı̇nde trastuzumab tedavı̇sı̇ ve gelı̇şen dı̇renç sürecı̇nde rollerı̇nı̇n araştırılması
Investigation of the role of mir-216b in trastuzumab treatment and resistance development process in breast cancer
İŞTAR BURCU DOLAPÇI
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyolojiAnkara ÜniversitesiTemel Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BALA GÜR DEDEOĞLU
- Detecting binding activity of a therapeutic monoclonal antibody targeting vascular endothelial growth factor using surface plasmon resonance
Vasküler endotelyal büyüme faktörünü hedeleyenterapötik monoklonal antikorun bağlanma aktivitesinin yüzey plazmon rezonans ile belirlenmesi
SERİM ERDEM
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ABDULHALİM KILIÇ