Rivastigmin yüklü lipozom ve transferozom formülasyonlarının mikroakışkan cihaz kullanılarak geliştirilmesi
Development of rivastigmine-loaded liposome and transferosome formulations by microfluidic device
- Tez No: 923489
- Danışmanlar: DOÇ. DR. SAKİNE TUNCAY TANRIVERDİ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 214
Özet
Alzheimer, bilişsel işlevlerin kaybına yol açan nöronal bozulma ile karakterize, geri dönüşsüz bir nörodejeneratif hastalıktır. Alzheimer tedavisinde asetilkolinesteraz ve bütirilkolinesteraz enzim inhibitörleri kullanılmaktadır. Donepezil ve galantamin maddeleri kolinesteraz inhibitörleri olarak sınıflandırılır, ancak sadece Rivastigmin hem asetilkolinestaraz hem de bütirilkolinesterazı inhibe etme yeteneğine sahiptir. Rivastigmin, Alzheimer tedavisinde kullanılan hidrofilik ve hidrofobik özelliklere sahip bir etkin madde olmakla birlikte beyne Rivastigmin iletimi, kan beyin bariyeri (KBB) ile sınırlıdır. Bu molekülün kısa bir yarı ömre ve hidrofilik özelliklere sahip olması da KBB'yi ve beyin omurilik sıvısını (BOS) geçmesini zorlaştırmaktadır. Literatürde de Rivastigmin etkin maddesinin transdermal, oral ve paranteral uygulama için tasarlandığı ve hazırlandığı formülasyon çalışmalar bulunmaktadır. Buna rağmen Rivastigminin tedavide kullanımı hala optimize edilebilmiş değildir. Rivastigmin etkin maddesinin oral ilaç formları, optimal terapötik dozda ilaç alımını engelleyen gastrointestinal yan etkiler ve maksimum plazma konsantrasyonuna hızlı ulaşma gibi istenmeyen etkilerle ilişkilidir. Ayrıca Rivastigminin oral yoldan verilmesi, özellikle yaşlı popülasyonda diğer ilaçlarla etkileşime sebep olmakta ve tedaviye uyum eksikliği görülmektedir. Transdermal yol, gastrointestinal yan etkiler ve oral uygulamada karşılaşılan diğer problemleri aşmak için uygun bir uygulama yoludur. Rivastigmin içeren transdermal yama şeklindeki piyasa preparatı 2007 yılında pek çok ülkede kullanıma sunulmuştur. Öte yandan transdermal uygulama yoluyla verilen preparatlarda da KBB engel oluşturmaya devam etmektedir. Bu sorunların üstesinden gelmek için kimyasal manyetik ilaç hedeflemenin veya antikorlar, veziküler sistemler veya nanopartiküller gibi ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesini içeren birçok strateji geliştirilmiştir. Lipozomal sistemler lipozom, etazom, transferozom, niozom gibi farklı lipidik sistemleri barındıran bir formülasyon grubudur. Bu gruptaki her bir sistem klasik lipozomların farklı dezavantajlarını ortadan kaldırmak üzere tasarlanmıştır. Bu sistemler içerisinde özellikle transferozomların lipozomlara göre deriden daha etkin geçiş sağladığı yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Transferozomlar fosfolipitler ve kenar aktivatörlerinden oluşan lipozomal veziküllerdir. Kenar aktivatörleri yapıya elastikiyet sağlamanın yanı sıra transferozomların vezikül boyutunu da etkiler. Transferozomların deri yoluyla daha fazla nüfuz etmesinin ardındaki mekanizma, bu sistemlerin uygulama alanı boyunca deforme olabilme yeteneği ve transdermal osmotik gradyandır. Transferozomların bu yapısal özellikleri sayesinde kan beyin bariyerinden geçiş üzerinde önemli avantajları bulunmaktadır. Lipozomal sistemlerin geleneksel hazırlama yöntemleri, ince film hidrasyonu, çözücü liyofilizasyonu, püskürterek kurutma, ikincil emülsifikasyon, ters fazlı buharlaştırma ve etanol enjeksiyonudur. Bu makro ölçekli tekniklerin lipozomal sistemlerin boyutu ve polidispersitesi üzerinde kesin kontrol sağlayamaması formülasyon geliştirmede çeşitli sorunlar ortaya çıkarmaktadır. Bu nedenle lipozomal sistemlerin farklı yenilikçi yöntemler ile üretim prosesi geliştirme çalışmaları son yıllarda hız kazanmıştır ve birçok farklı üretim prosesinde kullanılan mikroakışkan teknolojisi lipozomal sistemlerin geliştirilmesinde de kullanılmaya başlanmıştır. Mikroakışkan sistemler; emülsiyonlar, mikrokapsüller, mikropartiküller ve veziküler sistemlerin geliştirilmesi için yüksek tekrarlanabilirlik ve boyut kontrol edilebilirliği sağlamaktadır. Mikroakışkan sistemler ile üretim koşulları hızlı bir şekilde optimize edilebilmekte ve bu sayede ölçek büyütme aşamasına daha kolay geçilebilmektedir. Lipidik sistemlerin mikroakışkan cihazlar yardımıyla geliştirilmesine yönelik çalışmalar yapılmış olmasına rağmen mikroakışkan sistemler özellikle lipozomlar üzerine yoğunlaşmıştır ve farklı lipidik veziküller hakkında sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Transferozomların hazırlanması amacıyla mikroakışkan teknolojilerin kullanıldığı bir çalışmaya literatür incelenmesinde rastlanmamıştır. Bu anlamda mikroakışkan sistemlerde, sistem optimizasyonun ele alınması, farklı lipidik veziküllerin geliştirilmesi ve farklı proses şartlarında optimum parametrelerin belirlenmesi gerekmektedir. Tez çalışması kapsamında Rivastigmin etkin maddesi yüklü lipozom ve transferozom sistemler mikroakışkan teknolojisi kullanılarak hazırlanmıştır. Hazırlanan lipozom ve transferozomlar partikül boyutu, PDI değeri, zeta potansiyel ve morfolojik özellikleri gibi parametreler açısından karakterize edilmiştir. Merkezi kompozit tasarım ile sistem parametrelerinin ve formülasyon bileşenlerinin ürün spesifikasyonları üzerine etkisi değerlendirilmiş ve hem proses optimizasyonu hem de formülasyon optimizasyonu gerçekleştirilmiştir. Hazırlanan formülasyonların in-vitro salım, ex-vivo permeasyon özellikleri incelenmiş ve kan beyin bariyerinden geçiş yetenekleri değerlendirilmiştir. Son olarak geliştirilen sistemlerin Alzheimer üzerindeki etkinlikleri ferrototik hücre ölümü aracılığıyla in-vitro olarak test edilmiştir. Sonuç olarak; mikroakışkan teknolojileri ile lipozom ve transferozom üretim prosesi optimize edilerek Rivastigmin yüklü veziküller başarı ile hazırlanmıştır. Etkinlikleri gösterilmiş formülasyonların Alzheimer tedavisinde kullanılabilecek potansiyel sistemler olduğu düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
Alzheimer's disease is an irreversible neurodegenerative disease characterised by neuronal deterioration leading to loss of cognitive functions. Acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase enzyme inhibitors are used in Alzheimer's treatment. Donepezil and galantamine are classified as cholinesterase inhibitors, but only Rivastigmine has the ability to inhibit both acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase. Rivastigmine is a molecule with both hydrophilic and hydrophobic properties used in the treatment of Alzheimer's disease, but Rivastigmine delivery to the brain is limited by the blood-brain barrier (BBB). This molecule has a short half-life and a hydrophilic structure, making it difficult to cross the BBB and cerebrospinal fluid (CSF). In the literature, there are many formulation studies in which Rivastigmine active substance has been designed and produced for transdermal, oral and parenteral administration. Despite this, the use of Rivastigmine in treatment is still not optimised. Oral drug forms of the active substance rivastigmine are associated with undesirable effects such as gastrointestinal side effects and rapid attainment of maximum plasma concentrations, which interfere with drug intake at the optimal therapeutic dose. In addition, oral administration of Rivastigmine causes interactions with other drugs, especially in the elderly population, and there is a lack of compliance with treatment. Transdermal administration is a convenient way to overcome gastrointestinal side effects and other problems encountered in oral administration. A market preparation in the form of a transdermal patch containing rivastigmine was introduced in many countries in 2007. On the other hand, ENT continues to be an obstacle in preparations given via transdermal administration. Many strategies have been developed to overcome these problems, including the development of chemical magnetic drug targeting or drug delivery systems such as antibodies, vesicular systems or nanoparticles. Liposomal systems are a group of formulations containing different lipidic systems such as liposomes, etazomes, transferosomes and niozomes. Each system in this group is designed to eliminate different disadvantages of classical liposomes. Among these systems, it has been shown in previous studies that transferosomes provide more effective passage through the skin than liposomes. Transferosomes are liposomal vesicles composed of phospholipids and edge activators. In addition to providing elasticity to the structure, edge activators also affect the vesicle size of transferosomes. The mechanism behind the increased penetration of transferosomes through the skin is the ability of these systems to deform along the application area and the transdermal osmotic gradient. These structural features of transferosomes have important advantages on the passage through the blood-brain barrier. Traditional preparation methods of liposomal systems include thin film hydration, solvent lyophilisation, spray drying, secondary emulsification, reverse phase evaporation and ethanol injection. The inability of these macroscale techniques to provide precise control over the size and polydispersity of liposomal systems poses various problems in formulation development. For this reason, studies on the development of the production process of liposomal systems with different innovative methods have accelerated in recent years and microfluidic technology used in many processes has started to be used in the production of liposomal systems. Microfluidic systems provide high reproducibility and size controllability for the production of emulsions, microcapsules, microparticles and vesicular systems. With microfluidic systems, production conditions can be quickly optimised and the scale-up phase can be achieved more easily. Although there have been studies on the production of lipidic systems with the help of microfluidic devices, microfluidic systems have been focused especially on liposomes and there are limited scientific studies on different lipidic vesicles. In the literature, no study using microfluidic technologies for the preparation of transferosomes was found. In this sense, it is necessary to address system optimisation in microfluidic systems, to produce different lipidic vesicles and to determine the optimum parameters under different process conditions. Within the scope of the thesis study, liposome and transferosome systems loaded with Rivastigmine active substance were produced using microfluidic technology. Prepared liposomes and transferosomes were characterized in terms of parameters such as particle size, PDI value, zeta potential and morphological properties. The effects of system parameters and formulation components on product specifications were evaluated with central composite design and both process optimization and formulation optimization were performed. In-vitro release, ex-vivo permeation properties of prepared formulations were examined and their ability to pass through the blood-brain barrier was evaluated. Finally, the activities of the developed systems on Alzheimer's disease were tested in-vitro via ferrototic cell death.
Benzer Tezler
- To elucidate the interaction mechanism of CNS selective carbamate-type cholinesterase (CHE) inhibitor rivastigmine with dsDNA by multi-spectroscopic, electrochemical, and viscosimetric methods
CNS selektif karbamat tipi kolinesteraz (CHE) inhibitörü rivastigmin'in dsDNA ile etkileşim mekanizmasının multispektroskopik, elektrokimyasal ve viskozimetrik yöntemler ile aydınlatılması
NEDA ALIZADEH
- Alzheimer hastalığı için polimerik ilaç taşıyıcı platformların geliştirilmesi
Development of polymeric drug delivery platforms for Alzheimer's disease
GİZEM İĞDELİ
Doktora
Türkçe
2025
BiyoteknolojiBezm-i Alem Vakıf ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BİNNUR TEMEL
- Demans hastalarında tedaviye uyunç ve klinik eczacının rolü
Treatment adherence in dementia patients and clinical pharmacist role
FATMA NİSA BALLI
- Potansiyel kolinesteraz enzim inhibitörü bir grup piridinyum bileşiklerinin sentez ve biyoaktivite çalışması
Synthesis and bioactivity study of potential cholinesterase enzyme inhibitor a group of pyridinium compounds
HAYATİ OKUR
Doktora
Türkçe
2022
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. VİLDAN ALPTÜZÜN
- Rivastigmin tayini için moleküler baskılanmış katı faz ekstraksiyon adsorbanının geliştirilmesi
Development of molecularly imprinted solid phase extraction adsorbant for determination of rivastigmin
MERVE YILDIZ
