Salisilik asid türevi bir seri tiyazolidinon yapısı taşıyan bileşiğin antikanser etki ve etki mekanizmasının araştırılması
Investigation of the anticancer activity and mechanism of action of a series of salicylic acid derivative bearing thiazolidinone structures
- Tez No: 925757
- Danışmanlar: PROF. DR. PINAR AKSOY SAĞIRLI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Eczacılık ve Farmakoloji, Onkoloji, Biochemistry, Pharmacy and Pharmacology, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyokimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Tiyazolidinon (TZD) türevleri, kanser hücrelerindeki sitotoksik ve sitostatik etkileri nedeniyle potansiyel antikanser moleküller olarak bilinmektedir. Benzer şekilde, salisilik asit ve türevleri, kanser gelişimini engelleme, apoptozu tetikleme ve metastazı önleme gibi etkilere sahiptir. Geleneksel antikanser ilaçlar, genellikle, DNA gibi hücresel bileşenlere zarar vererek etki eder; ancak bu hasar her zaman öldürücü olmayabilir ve hücresel yaşlanma gibi yanıt mekanizmalarını tetikleyebilir. Hücresel yaşlanma, hücre döngüsünün geri dönüşsüz olarak durduğu ve immün sistem tarafından tanınarak temizlenebilen bir durumdur. Bu mekanizmayı hedeflemek son yıllarda yan etkileri azaltma ve tedavi etkinliğini artırma potansiyeli taşıyan yeni bir stratejidir. Yaşlanma sırasında, tümör protein 53 (p53), retinoblastoma protein (pRb), siklin bağımlı kinaz inhibitörü 1A (p21) ve siklin bağımlı kinaz inhibitörü 2A (p16) gibi tümör baskılayıcı protein ifade düzeyleri artar. Bununla birlikte, wingless-tipi MMTV entegrasyon alan ailesi (WNT)/β-katenin sinyal yolu, yaşlanmanın atlatılmasını kolaylaştırarak hayatta kalan hücrelerin hücre döngüsüne yeniden girmesine izin verebilir. Bu tez çalışmasında, salisilik asit türevi TZD yapısındaki bileşiklerin akciğer (A-549), endometrium (ECC-1) ve prostat (PC-3) kanseri hücre serilerindeki antikanser etkileri ve etki mekanizmaları incelenmiştir. Ayrıca, kontrol grubu olarak, non-kanseröz insan göbek kordon damarı endotel (HUVEC) hücre serisi kullanılmıştır. Sitotoksisite deneyleri, 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-karboksimetoksifenil)-2-(4-sülfofenil)-2H-tetrazolyum tuzu (MTS) yöntemiyle yapılmıştır. p53, CDKN2A, CDKN1A, mitojenle aktive olan protein 14 (MAPK14) ve transkripsiyonel korepresör 1 (RB1) gen ifade düzeyleri RT-PCR ile belirlenirken p53, pRb, β-katenin ve prokaspaz-3 protein ifade düzeyleri ise Western Blot analizi ile gerçekleştirilmiştir. Salisilik asid içeren TZD türevlerinden 3c molekülü, ECC-1 ve PC-3 kanser hücreleri üzerinde en güçlü sitotoksik etkiyi göstermiştir. Bunun yanı sıra, 3c molekülü, PC-3, ECC-1 ve HUVEC hücrelerinde, CDKN2A mRNA ifade düzeyini sırasıyla yaklaşık 18, 4 ve 8 kat; ECC-1 ve PC-3 hücrelerinde p53 mRNA ifade düzeylerini ise yaklaşık 2 kat arttırmıştır. Ek olarak, 3c molekülü, ECC-1 ve PC-3 hücrelerinde β-katenin protein ifadesinde azalmaya neden olmuştur. Bulgular, 3c molekülünün, kanser hücrelerinde, kullanılan diğer referans moleküllere kıyasla kalıcı hücre döngüsü durmasını tetikleme potansiyelenin daha yüksek olduğunu ve bu yönde geliştirilebilecek aday bir molekül olduğunu göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Thiazolidinone (TZD) derivatives are promising anticancer candidates due to their cytostatic and cytotoxic effects. Similarly, salicylic acid and its derivatives exhibit effects such as inhibiting cancer development, triggering apoptosis, and preventing metastasis. Conventional anticancer drugs typically exert their effects by damaging cellular components such as DNA; however, this damage may not always be lethal and can trigger response mechanisms such as cellular senescence. Cellular senescence is a condition in which the cell cycle is irreversibly halted, and the affected cells can be recognized and cleared by the immune system. Targeting this mechanism has recently emerged as a promising strategy to reduce side effects and enhance therapeutic efficacy. During senescence, the expression of tumor suppressor proteins such as tumor protein 53 (p53), retinoblastoma protein (pRb), cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (p21), and cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (p16) increases. However, the wingless-type MMTV integration site family (WNT)/β-catenin pathway may facilitate the bypass of senescence, allowing surviving cells to re-enter the cell cycle. This study investigated the anticancer activity and mechanisms of salicylic acid derivatives containing TZD structures in endometrial (ECC-1), lung (A-549), and prostate (PC-3) cancer cell lines. Additionally, the non-cancerous cell line, human umbilical vein endothelial cells (HUVEC), was used as a control group. Cytotoxicity assays were performed using the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium salt (MTS) method. Gene expression levels of p53, CDKN2A, CDKN1A, mitogen-activated protein kinase 14 (MAPK14), and transcriptional corepressor 1 (RB1) were analyzed by RT-PCR, while protein expression levels of p53, pRb, β-catenin, and procaspase-3 were analyzed by Western blot. The 3c molecule, a derivative of salicylic acid bearing TZD, exhibited the strongest cytotoxic effect on ECC-1 and PC-3 cancer cells. Furthermore, the 3c molecule increased CDKN2A mRNA expression levels by approximately 18, 4 and 8-fold in PC-3, ECC-1 and HUVEC cells, respectively, and p53 mRNA expression levels by approximately 2-fold in both ECC-1 and PC-3 cells. Additionally, the 3c molecule caused a reduction in β-catenin protein expression in both ECC-1 and PC-3 cells. These findings suggest that the 3c molecule has a higher potential to induce permanent cell cycle arrest in cancer cells compared to other reference molecules used, positioning it as a promising candidate molecule for further development.
Benzer Tezler
- Türkiye tarım kredi kooperatifleri merkez birliğinin mevzuat ve uygulama yönünden analizi
Analysing the central union of agricultural credit cooperatives of Turkey in respects of legislation and application
SENİYE ÇEBİ
Yüksek Lisans
Türkçe
1989
ZiraatAnkara ÜniversitesiTarım Ekonomisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZİYA GÖKALP MÜLAYİM
- Şaşılıklı hastaların tedavisi ve tedavi sonuçlarının değerlendirilmesi
Başlık çevirisi yok
ORHAN BAYKAL