Geri Dön

Single-cell multi-OMICs and functional immune profiling reveal increased innateness and interferon-driven pathways in Behçet's disease skin and blood

Tek hücreli multi-OMIK ve fonksiyonel bağışıklık profilleme, Behçet hastalığı deri ve kanında artmış doğal bağışıklığı ve interferonla ilişkili yolları ortaya koymaktadır

PDF İndir

  1. Tez No: 928089
  2. Yazar: SABA KHOSHBAKHT
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. SEÇİL VURAL, PROF. DR. FÜSUN CAN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Moleküler Tıp, Allerji ve İmmünoloji, Molecular Medicine, Allergy and Immunology
  6. Anahtar Kelimeler: Alerji ve immünoloji, Otoimmün hastalıklar, Allergy and immunology, Autoimmune diseases
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Translasyonel Tıp Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Hücresel ve Moleküler Tıp Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Behçet Hastalığı (BH), genetik yatkınlığı olan bireylerde çevresel tetikleyicilere maruz kalma sonucu ortaya çıkan, otoimmün ve otoenflamatuar özelliklere sahip kronik, multisistemik bir enflamatuar hastalıktır. Önceki çalışmalar, Th17, Th1 ve sitotoksik CD8+ T hücrelerinin artışı gibi periferik kanda gözlenen bağışıklık disfonksiyonlarına odaklanmıştır. Ayrıca, doğal öldürücü (NK) hücreler ve γδ T hücreleri gibi doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin de BH patofizyolojisinde rol oynadığı bildirilmiştir. Ancak, BH'nin özellikle deri dokusu gibi hastalığın temel patogenez bölgelerindeki bağışıklık manzarasını anlamaya yönelik önemli bir eksiklik bulunmaktadır. Şimdiye kadar, BD hastalarının kan ve deri dokularındaki bağışıklık disfonksiyonlarını tek hücre, moleküler ve fonksiyonel analizlerle kapsamlı bir şekilde inceleyen bir çalışma yapılmamıştır. Bu eksikliği gidermek amacıyla, Behçet hastalarının deri dokusu ve periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC) tek hücre RNA dizilimi (scRNAseq), TCR dizilimi, akım sitometrisi ve fonksiyonel analizler gerçekleştirilmiş ve sağlıklı kontrollerle (HC) karşılaştırılmıştır. Tek hücre RNA dizilimi ve akım sitometrisi analizlerimiz, Behçet deri lezyonlarında plazmasitoid dendritik hücreler (pDC), mukozaya özgü invariyan T (MAIT) hücreleri, NK hücreleri, ILC3'ler ve hafıza B hücrelerinin anlamlı şekilde zenginleştiğini ortaya koymuştur. Bu hücre popülasyonları, güçlü tip I bağışıklık yanıtları ve granzyme B, granzyme K ve perforin gibi sitotoksik moleküllerin artan ekspresyonuyla ilişkilendirilmiştir. Efektör hafıza CD4+ ve CD8+ T hücreleri, artmış IFN-γ, GZMK ve CCL5 üretimi ile sitotoksik ve enflamatuar bir profil sergilemiş, yolak analizleri ise JAK-STAT sinyal yolunun anlamlı aktivasyonunu göstermiştir. Ayrıca, scRNAseq analizleri, miyeloid hücrelerde inflamatuvar sinyalle ilişkilendirilen inflamozomla ilişkili genlerin yukarı regülasyonunu ve gelişmiş toll-like reseptör sinyalini ortaya koymuştur. Fonksiyonel çalışmalar, Behçet deri dokusunda Th, Tc ve MAIT hücrelerinde artan IFN-γ ve TNF-α ekspresyonunu, buna karşın kan Th hücrelerinde azalan ekspresyonu göstermiştir. Sonuç olarak, bulgularımız, doğuştan gelen bağışıklık hücreleri ve doğuştan gelen T lenfositlerinin, aktif bir Th1/Tc1 yolak ile birlikte, BH patogenezinde merkezi bir rol oynadığını ortaya koymaktadır. Bu çalışma, BH'nin altında yatan karmaşık bağışıklık disfonksiyonlarını vurgulamakta ve bu kompleks hastalık için potansiyel terapötik hedeflere yönelik önemli bilgiler sunmaktadır.

Özet (Çeviri)

Behçet's Disease (BD) is a chronic, multi-system inflammatory disorder with both autoimmune and autoinflammatory features, arising in genetically predisposed individuals exposed to environmental triggers. While prior studies have largely focused on immune dysfunctions in peripheral blood, including increased Th17, Th1, and cytotoxic CD8+ T cells. Innate immune cells, including natural killer (NK) cells and γδ T cells have also been implicated in BD pathophysiology. Despite these advances, a significant gap remains in understanding the immune landscape of BD, particularly in affected skin tissues, one of the cardinal sites of disease pathogenesis. To date, no comprehensive study has integrated single-cell, molecular, and functional analyses to characterize immune dysregulation in both the blood and skin of BD patients. To address this gap, we performed single-cell RNA sequencing (scRNAseq), TCR sequencing, flow cytometry, and functional analyses on BD skin tissue and PBMCs, comparing them with healthy controls. Our scRNAseq and flow cytometry analyses revealed significant enrichment of plasmacytoid dendritic cells (pDCs), mucosal-associated invariant T (MAIT) cells, NK cells, ILC3s, and memory B cells in BD skin lesions. These populations were associated with robust type I immune responses and heightened expression of cytotoxic molecules, including granzyme B, granzyme K, and perforin. Effector memory CD4+ and CD8+ T cells exhibited a cytotoxic and inflammatory profile, characterized by increased production of IFN-γ, GZMK, and CCL5, while pathway analysis indicated significant activation of the JAK-STAT signaling pathway. Additionally, myeloid cells demonstrated upregulation of inflammasome-related genes linked to enhanced toll-like receptor signaling, as revealed by scRNAseq. Functional studies showed increased IFN-γ and TNF-α expression in Th, Tc, and MAIT cells in BD skin, contrasting with their decreased expression in blood Th cells. Overall, our findings reveal that innate immune cells and innate T lymphocytes, in conjunction with an activated Th1/Tc1 pathway, play a central role in BD pathogenesis. This study highlights the intricate immune dysregulation underlying BD, offering insights into potential therapeutic targets for this complex disease.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    228

    1,3-difenil-4,5-bis(hidroksiimino)-imidazolidin ve Ni(II), Cu(II), Pd(II), UO2(VI) komplekslerinin sentezi

    Başlık çevirisi yok

    VEFA AHSEN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    1984

    Kimya MühendisliğiUludağ Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÖZER BEKAROĞLU

  2. Tez No

    33

    New algorithms and techniques for microprocessor-controlled PWM induction drives

    Başlık çevirisi yok

    OSMAN KÜKRER

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    1987

    Elektrik ve Elektronik MühendisliğiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Elektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. H. BÜLENT ERTAN

  3. Tez No

    35

    Purification of bacteriorhodopsin from halobacterium halobium and reconstitution studies in liposomes

    Başlık çevirisi yok

    M.BAKER ZABUT

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    1987

    BiyokimyaOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyokimya Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. MERAL YÜCEL

  4. Tez No

    282

    Çiğit ve ayçiçek yağlarının doğal antioksidan içerikleri ile bu yağların stabilitelerinin arttırılmaları üzerinde araştırmalar

    Başlık çevirisi yok

    ALİ KEMAL YALNIZ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    1985

    Gıda MühendisliğiEge Üniversitesi

    Gıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MAHİR ÇOLAKO¦LU

  5. Tez No

    40

    An Experimental and analytical investigation of cam follower jump phenomenon

    Başlık çevirisi yok

    ŞÖLEN ŞEN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    1987

    Makine MühendisliğiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Makine Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MEHMET ÇALIŞKAN

Geri Dön