Geri Dön

Single-cell multi-OMICs and functional immune profiling reveal increased innateness and interferon-driven pathways in Behçet's disease skin and blood

Tek hücreli multi-OMIK ve fonksiyonel bağışıklık profilleme, Behçet hastalığı deri ve kanında artmış doğal bağışıklığı ve interferonla ilişkili yolları ortaya koymaktadır

PDF İndir

  1. Tez No: 928089
  2. Yazar: SABA KHOSHBAKHT
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. SEÇİL VURAL, PROF. DR. FÜSUN CAN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Allerji ve İmmünoloji, Moleküler Tıp, Allergy and Immunology, Molecular Medicine
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Translasyonel Tıp Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Hücresel ve Moleküler Tıp Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 140

Özet

Behçet Hastalığı (BH), genetik yatkınlığı olan bireylerde çevresel tetikleyicilere maruz kalma sonucu ortaya çıkan, otoimmün ve otoenflamatuar özelliklere sahip kronik, multisistemik bir enflamatuar hastalıktır. Önceki çalışmalar, Th17, Th1 ve sitotoksik CD8+ T hücrelerinin artışı gibi periferik kanda gözlenen bağışıklık disfonksiyonlarına odaklanmıştır. Ayrıca, doğal öldürücü (NK) hücreler ve γδ T hücreleri gibi doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin de BH patofizyolojisinde rol oynadığı bildirilmiştir. Ancak, BH'nin özellikle deri dokusu gibi hastalığın temel patogenez bölgelerindeki bağışıklık manzarasını anlamaya yönelik önemli bir eksiklik bulunmaktadır. Şimdiye kadar, BD hastalarının kan ve deri dokularındaki bağışıklık disfonksiyonlarını tek hücre, moleküler ve fonksiyonel analizlerle kapsamlı bir şekilde inceleyen bir çalışma yapılmamıştır. Bu eksikliği gidermek amacıyla, Behçet hastalarının deri dokusu ve periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC) tek hücre RNA dizilimi (scRNAseq), TCR dizilimi, akım sitometrisi ve fonksiyonel analizler gerçekleştirilmiş ve sağlıklı kontrollerle (HC) karşılaştırılmıştır. Tek hücre RNA dizilimi ve akım sitometrisi analizlerimiz, Behçet deri lezyonlarında plazmasitoid dendritik hücreler (pDC), mukozaya özgü invariyan T (MAIT) hücreleri, NK hücreleri, ILC3'ler ve hafıza B hücrelerinin anlamlı şekilde zenginleştiğini ortaya koymuştur. Bu hücre popülasyonları, güçlü tip I bağışıklık yanıtları ve granzyme B, granzyme K ve perforin gibi sitotoksik moleküllerin artan ekspresyonuyla ilişkilendirilmiştir. Efektör hafıza CD4+ ve CD8+ T hücreleri, artmış IFN-γ, GZMK ve CCL5 üretimi ile sitotoksik ve enflamatuar bir profil sergilemiş, yolak analizleri ise JAK-STAT sinyal yolunun anlamlı aktivasyonunu göstermiştir. Ayrıca, scRNAseq analizleri, miyeloid hücrelerde inflamatuvar sinyalle ilişkilendirilen inflamozomla ilişkili genlerin yukarı regülasyonunu ve gelişmiş toll-like reseptör sinyalini ortaya koymuştur. Fonksiyonel çalışmalar, Behçet deri dokusunda Th, Tc ve MAIT hücrelerinde artan IFN-γ ve TNF-α ekspresyonunu, buna karşın kan Th hücrelerinde azalan ekspresyonu göstermiştir. Sonuç olarak, bulgularımız, doğuştan gelen bağışıklık hücreleri ve doğuştan gelen T lenfositlerinin, aktif bir Th1/Tc1 yolak ile birlikte, BH patogenezinde merkezi bir rol oynadığını ortaya koymaktadır. Bu çalışma, BH'nin altında yatan karmaşık bağışıklık disfonksiyonlarını vurgulamakta ve bu kompleks hastalık için potansiyel terapötik hedeflere yönelik önemli bilgiler sunmaktadır.

Özet (Çeviri)

Behçet's Disease (BD) is a chronic, multi-system inflammatory disorder with both autoimmune and autoinflammatory features, arising in genetically predisposed individuals exposed to environmental triggers. While prior studies have largely focused on immune dysfunctions in peripheral blood, including increased Th17, Th1, and cytotoxic CD8+ T cells. Innate immune cells, including natural killer (NK) cells and γδ T cells have also been implicated in BD pathophysiology. Despite these advances, a significant gap remains in understanding the immune landscape of BD, particularly in affected skin tissues, one of the cardinal sites of disease pathogenesis. To date, no comprehensive study has integrated single-cell, molecular, and functional analyses to characterize immune dysregulation in both the blood and skin of BD patients. To address this gap, we performed single-cell RNA sequencing (scRNAseq), TCR sequencing, flow cytometry, and functional analyses on BD skin tissue and PBMCs, comparing them with healthy controls. Our scRNAseq and flow cytometry analyses revealed significant enrichment of plasmacytoid dendritic cells (pDCs), mucosal-associated invariant T (MAIT) cells, NK cells, ILC3s, and memory B cells in BD skin lesions. These populations were associated with robust type I immune responses and heightened expression of cytotoxic molecules, including granzyme B, granzyme K, and perforin. Effector memory CD4+ and CD8+ T cells exhibited a cytotoxic and inflammatory profile, characterized by increased production of IFN-γ, GZMK, and CCL5, while pathway analysis indicated significant activation of the JAK-STAT signaling pathway. Additionally, myeloid cells demonstrated upregulation of inflammasome-related genes linked to enhanced toll-like receptor signaling, as revealed by scRNAseq. Functional studies showed increased IFN-γ and TNF-α expression in Th, Tc, and MAIT cells in BD skin, contrasting with their decreased expression in blood Th cells. Overall, our findings reveal that innate immune cells and innate T lymphocytes, in conjunction with an activated Th1/Tc1 pathway, play a central role in BD pathogenesis. This study highlights the intricate immune dysregulation underlying BD, offering insights into potential therapeutic targets for this complex disease.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    691487

    Multiomics approaches to overcome drug resistance in cancer

    Kanserde ilaç direncinin üstesinden gelmek için multi-omik yaklaşımlar

    BARIŞ KÜÇÜKKARADUMAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    Genetikİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ALİ OSMAY GÜRE

  2. Tez No

    887183

    Metabolism-oriented multiomics data integration

    Farklı omı̇k verı̇lerı̇n metabolı̇zma odaklı entegrasyonu

    AYCAN ŞAHİN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik Üniversitesi

    Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. ALİ ÇAKMAK

  3. Tez No

    850798

    Cell subtype specific roles of glial cells in alzheimer's disease by network-based analysis of single-cell multi-omic data

    Tek hücreli çoklu omik verilerin ağ tabanlı analizi ile alzheimer hastalığında glial hücrelerin hücre alt tipine özgü rolleri

    ATILAY İLGÜN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyomühendislikGebze Teknik Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TUNAHAN ÇAKIR

  4. Tez No

    543993

    Genom boyu taramaları ve moleküler genetik yaklaşımlarıyla Escherichia coli bakterisinde bor toleransı ile ilgili genlerin araştırılması

    Investigation of genes related to boron tolerance in Escherichia coli using genome-wide screening and molecular genetic approaches

    MERVE SEZER

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    BiyolojiMuğla Sıtkı Koçman Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. BEKİR ÇÖL

  5. Tez No

    661476

    Bayesian networks for omics data analysis in hepatocellular carcinoma single-cell sequencing

    Hepatosellüler karsinomun tekil hücre diziliminde omiklerin veri analizi için Bayes ağları

    MUNTADHER ZAHID JIHAD

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    GenetikHacettepe Üniversitesi

    Biyoenformatik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ İDİL YET

Geri Dön