Geri Dön

Investigating signature treatment resistance genes of glioblastoma cells in In-Vitro tumor cells and In-Vivo tumor samples from the primary and recurrent tumor tissues

Glioblastom hücrelerinde In Vitro olarak belirlenen direnç imza genlerinin hastalardan alınan primer ve nüks tümör dokularında incelenmesi

PDF İndir

  1. Tez No: 929342
  2. Yazar: AYŞE HÜMEYRA DUR KARASAYAR
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. İBRAHİM KULAÇ, PROF. DR. TUĞBA BAĞCI ÖNDER
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Moleküler Tıp, Patoloji, Molecular Medicine, Pathology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Hücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Hücresel ve Moleküler Tıp Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 83

Özet

Glioblastom (GBM) Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre yetişkinlerde görülen primer beyin tümörlerinin %50'sini oluşturur ve santral sinir sisteminin orta-ileri yaşta en sık görülen primer malign beyin tümörüdür. Temel tedavi seçeneği kitlenin total rezeksiyonu, ardından Temozolomid (TMZ) ile kemoterapi ve fraksiyone radyoterapidir. Glioblastomlar geniş cerrahi sınırlarla eksize edilseler dahi beyin parankimi içerisinde ana tümör kitlesinden uzak noktalarda canlı kalan tümör hücreleri aracılığıyla nüks edebilmektedirler. Rekürren tümörü oluşturan hücreler sıklıkla daha önceden uygulanan kemoterapi ajanı olan Temozolomide direnç geliştirmiş hücrelerden köken almaktadır. Alternatif tedavi seçeneklerinin kısıtlı ve de nispeten düşük etkili olması sebebiyle TMZ direncini kırmak önemli hedeflerden biri haline gelmiştir. Tedaviyi takip eden bu direnç ve rekürrens mekanizmalarının anlaşılabilmesi için tedavi öncesi ve rekürren tümöre ait transkriptomik verilerin incelenmesi alternatif hedeflerin tespit edilebilmesi için büyük önem taşımaktadır. Laboratuvarımızda, TÜBİTAK 1003 projesi kapsamında farklı GBM hücre dizilerinde TMZ direnci geliştirilmiş ve geliştirilen TMZ direnç modellerinde ortak olarak ifadesi değişen 15 adet gen tespit edilmiştir. Bu genler direnç imza genleri olarak adlandırılmış olup, mikroçevreden bağımsız gelişen tümör hücrelerinde tespit edilmiş olması ve moleküler olarak iki farklı alt tip olan nöronal ve mezenkimal GBM hücrelerinde ortak olarak ifadelerinin artmış olması ile önem kazanmaktadır. Projemizin amacı tümör mikroçevresinden bağımsız olarak in vitro ortamda direnç geliştiren GBM hücreleri ile tümör dokusunda direnç geliştiren GBM hücreleri arasında direnç imza genlerindeki gen ifade seviyelerini belirlemek ve bu örneklerde transkriptomik analiz yapılarak ekspresyonu değişen genleri direnç imza genleri ile kıyaslamaktır. Bu çalışmada, TMZ'ye duyarlı hücre hatlarıyla karşılaştırıldığında TMZ'ye dirençli hücre hatlarında ifadesi arttığı belirlenen 15 gen incelenmiştir. Ancak, hasta kaynaklı tümör örneklerinde, rekürren tümörlerde primer tümörlere kıyasla tutarlı bir ekspresyon artışı paterni gözlenmemiştir. İn vitro modelimizde, tümör mikroçevresinin karmaşıklıklarından arındırılmış, yüksek derecede kontrol edilen ve homojen bir ortamda TMZ maruziyeti sonrası dirençli hücre hatları geliştirilmiştir. Buna karşın hastalarda GBM karmaşık etkileşimlerin gerçekleştiği tümör mikroçevresi içinde yerleşim gösteren multiklonal tümör hücrelerinden oluşmakta olup, TMZ direnci genellikle hem TMZ hem de radyoterapiye maruziyet sonrasında ortaya çıkmaktadır. Bu çalışma, in vitro koşullarda tanımlanan direnç mekanizmaları ile hasta tümörlerinde gözlenen biyolojik süreçler arasındaki farklılıkları vurgulamakta ve bu farklılıkların olası biyolojik temellerine dair bir değerlendirme sunmaktadır.

Özet (Çeviri)

Glioblastomas (GBM) account for 50% of primary brain tumors observed in adults and are the most common primary malignant brain tumors in the central nervous system, particularly in middle-aged and elderly individuals according to the World Health Organization (WHO). The main treatment option involves total resection of the tumor mass, followed by chemotherapy with Temozolomide (TMZ) and fractionated radiotherapy. However, glioblastomas often recur even when surgically removed with wide margins, due to tumor cells that can survive in distant areas of the brain parenchyma away from the original tumor. The cells that form the recurrent tumor typically originate from those that have developed resistance to the chemotherapy agent Temozolomide previously administered. Despite this, there is currently no secondary agent available to personalize chemotherapy for glioblastomas. Therefore, analyzing transcriptomic data from both pre-treatment and recurrent tumors is critical for understanding the mechanisms of resistance, as well as for identifying alternative therapeutic targets. In our previous TÜBİTAK 1003 project, we developed TMZ-resistant models from various GBM cell lines and identified 15 genes that were significantly overexpressed in these models. These genes, referred to as“resistance signature genes,”are overexpressed in both neuronal and mesenchymal GBM cell lines, which represent molecularly distinct subtypes, and they develop independently of the tumor microenvironment. The aim of our project is to compare the expression levels of resistance signature genes between GBM cells that develop resistance in vitro without the influence of the tumor microenvironment and GBM cells that develop resistance within tumor tissue. We will conduct transcriptomic analyses in these samples and compare the genes with altered expression to the resistance signature genes. In this study, 15 genes previously identified as upregulated in TMZ-resistant cell lines compared to TMZ-sensitive cells were examined. However, in patient-derived tumor samples, a consistent pattern of increased expression in recurrent tumors relative to primary tumors was not observed. In vitro models, which provide a highly controlled and homogeneous environment devoid of the complexities of the tumor microenvironment, demonstrated the development of resistance following TMZ exposure. In contrast, patient-derived tumors consist of multiclonal tumor cell populations embedded within a highly intricate microenvironment, where resistance to TMZ emerges as a consequence of exposure to both TMZ and radiotherapy. This study underscores the discrepancies between resistance mechanisms identified in vitro and those observed in patient tumors, offering a critical evaluation of the potential biological underpinnings that account for these differences.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    926523

    Akut lenfoblastik lösemide MDM2'nin farmakolojik inhibisyonunun klinik öncesi yöntemlerle araştırılması

    Investigating pharmacological inhibition of MDM2 in acute lymphoblastic leukemia using preclinical methods

    ŞEYDA GÜNGÖRDÜ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    BiyolojiBilecik Şeyh Edebali Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ERHAN APTULLAHOĞLU

  2. Tez No

    861061

    Solution-processed thin film deposition and characterization of multinarychalcogenides: Towards highly efficient Cu2BaSn(S,Se)4 solar devices

    Solüsyon yöntemiyle sentezlenmiş çok elementli kalkojenitlerin ince film kaplama ve karakterizasyonu: Yüksek verimli Cu2BaSn(S,Se)4 bazlı güneş soğuran cihazlara doğru

    BETÜL TEYMUR

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    EnerjiDuke University

    Malzeme Bilimi ve Makine Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. DAVİD B.MİTZİ

  3. Tez No

    519386

    Elucidation of sorafenib resistance mechanisms in hepatocellular carcinoma

    Hepatosellüler karsinomda sorafenib direnç mekanizmalarının belirlenmesi

    ZEYNEP BOYACIOĞLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    Biyokimyaİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. SERKAN İSMAİL GÖKTUNA

  4. Tez No

    963419

    Periferik arter hastalığının tanısında kullanılabilecek potansiyel miRNA biyobelirteçlerinin araştırılması

    Investigating potential micro RNAs as biomarkers in the diagnosis of peripheral arterial disease

    ISSA ADEN AHMED SHIDE

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    Göğüs Kalp ve Damar CerrahisiGazi Üniversitesi

    Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HİKMET SELÇUK GEDİK

    DOÇ. DR. HÜSEYİN DEMİRTAŞ

  5. Tez No

    806655

    Isolation and characterization of primary human brain mural cells

    Primer insan beyni mural hücrelerinin izolasyonu ve karakterizasyonu

    GÖKÇE GÖKMENOĞLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Moleküler TıpKoç Üniversitesi

    Sağlık Bilimleri Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ATAY VURAL

Geri Dön