Normal yaşlanmanın NMDA reseptör ve serebral kemokin ekspresyon değişikliği üzerinden bellek işlevlerine olan etkisi
The effect of normal aging on memory functions through NMDA receptor and cerebral chemokine expression changes
- Tez No: 931863
- Danışmanlar: PROF. DR. ERDEM TÜZÜN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Nöroloji, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Bilişsel yaşlanma, Mekansal bellek, Reseptörler-kemokin, Cognitive aging, Spatial memory, Receptors-chemokine
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: İleri Nörolojik Bilimler Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Normal yaşlanma, hipokampal mekan hücrelerine ve N-metil-D-aspartat reseptörü (NMDAR) aracılı sinaptik plastisiteye kritik derecede bağımlı olan mekansal bellekteki eksiklikler de dahil olmak üzere bilişsel gerilemenin ve nöroinflamasyonun eşlik ettiği karmaşık bir biyolojik süreçtir. Son yıllarda, serebral kemokinlerden C-C kemokin ligand (CCL2) ve reseptörü C-C kemokin reseptör 2 (CCR2) yolağının NMDAR işlevini modüle edebileceğine yönelik kanıtlar ortaya çıkmıştır. Buna karşın, CCL2-CCR2 yolağının NMDAR ifadesine ve normal yaşlanma sırasında gözlemlenen mekansal bellek üzerine etkileri belirsizliğini korumaktadır. Bu çalışma, normal yaşlanma sürecindeki CCL2-CCR2 sinyali ve NMDAR işlevi arasındaki etkileşimin mekan hücre kodlamasını ve mekansal bellek performansını nasıl etkilediğini araştırmıştır. 4, 12 ve 20 aylık C57BL/6N ve CCR2 eksikliğinin modellendiği CCR2“knock-out”(CCR2KO) fareler çalışmaya dahil edilmiştir. 16 kanallı mikrosürücüler ile hipokampal CA1 bölgesinden in vivo mekan hücre kaydı alınmıştır. Mekansal belleği ve öğrenmeyi ölçmek amacıyla T-labirent testi, nesne-mekan, yeni nesne tanıma testleri ve aktif mekan kaçınma testi uygulanmıştır. NMDAR alt birimi olan NR1, CCL2 ve CCR2 ekspresyon düzeyleri kantitatif gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (qRT-PCR) ve immünfloresan boyama yöntemleriyle analiz edilmiştir. Bulgularımız, hem yaşlanmanın hem de CCR2 eksikliğinin, mekan hücre kodlama özelliklerini olumsuz etkilediğini göstermektedir. Ek olarak, CCR2KO farelerde theta ve gamma salınımları ve hipokampal uyarılabilirlik artmış ve bu daha yüksek ateşleme oranlarına ve genişletilmiş mekan alanlarına yol açmıştır. Bu elektrofizyolojik değişiklikler mekansal bellek ve öğrenmedeki eksikliklerle ilişkili bulunmuştur. Yaşlanma NR1 ekspresyonunun azalması ve CCR2 ile CCL2 seviyelerinin artmasıyla ilişkiliyken, CCR2KO fareler daha yüksek NR1 ekspresyonu sergileyerek eksitotoksisiteye yatkınlık göstermiştir. Glial NR1 ekspresyonu yaşla artarken CCR2KO fareler nöronal NR1 lokalizasyonu göstermiştir. Bu bulgular, CCR2'nin NMDAR dağılımını, nöroinflamasyonu ve sinaptik iletimi düzenlemedeki rolünün altını çizerek, yaşa bağlı bilişsel gerilemede nöroprotektif bir işlevi olduğunu düşündürmektedir. Gelecekteki çalışmalar, CCL2-CCR2-NMDAR etkileşiminin nörodejeneratif patolojiye katılımını ve yaşa bağlı bilişsel gerilemeyi azaltmak için CCL2-CCR2 yolağını hedefleyen potansiyel terapötik müdahaleleri araştırmalıdır.
Özet (Çeviri)
Normal ageing is a complex biological process accompanied by neuroinflammation and cognitive decline, including deficits in spatial memory, which is critically dependent on hippocampal place cells and N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR)-mediated synaptic plasticity. In recent years, evidence has emerged that the cerebral chemokine C-C chemokine ligand (CCL2) and its receptor C-C chemokine receptor 2 (CCR2) pathway may modulate NMDAR function. However, the effects of the CCL2-CCR2 pathway on NMDAR expression and spatial memory observed during normal ageing remain unclear. This study investigated how the interaction between CCL2-CCR2 signalling and NMDAR function during normal ageing affects place cell encoding and spatial memory performance. C57BL/6N mice at the age of 4, 12 and 20 months and CCR2 'knock-out' (CCR2KO) mice were included in the study. 16-channel microdrives were used to record place cells in vivo from the hippocampal CA1 region. T-maze, object-location test, novel object recognition test and active place avoidance test were applied to measure spatial memory and learning. NMDAR subunit NR1, CCL2 and CCR2 expression levels were analysed by quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) and immunofluorescent staining methods. Our findings show that both aging and CCR2 deficiency negatively affect place cell coding properties. In addition, theta and gamma oscillations and hippocampal excitability were increased in CCR2KO mice, leading to higher firing rates and enlarged place fields. These electrophysiological changes were associated with deficits in spatial memory and learning. Aging was accompanied by decreased NR1 expression and increased levels of CCR2 and CCL2, whereas CCR2KO mice exhibited higher NR1 expression, predisposing them to excitotoxicity. Glial NR1 expression increased with age, whereas CCR2KO mice showed neuronal NR1 localisation. These findings underline the role of CCR2 in regulating NMDAR distribution, neuroinflammation and synaptic transmission, suggesting a neuroprotective function in age-related cognitive problems. Future studies should investigate the involvement of CCL2-CCR2-NMDAR interaction in neurodegenerative pathology and potential therapeutic interventions targeting the CCL2-CCR2 pathway to reduce age-related cognitive decline.
Benzer Tezler
- Çimentonun sertleşmesi üzerinde kimyasal komponentlerin etkisi
Başlık çevirisi yok
NACİYE TÜRKEL
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Kimya MühendisliğiUludağ ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA CEBE
- Testosteron dihidrotestosteron ve östrojenin benign prostat hiperplazisindeki etyolojik rolleri
The roles of testosterone, dihydrotestosterone and estradiole on the etiology of benign prostatic hyperplasia
HALUK TOKUÇOĞLU
- Bazı yer ve sırık fasulye çeşitlerinde optimal melezleme şartlarının tespiti üzerine bir araştırma
Başlık çevirisi yok
TÜRKAN KOÇLU
- Gelişim nörolojisi polikliniğine başvuran nöral tüp defektli olgularda prospektif bir inceleme
Başlık çevirisi yok
İLKBAHAR EMİNE GÜLTEKİN
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Çocuk Sağlığı ve Hastalıklarıİstanbul ÜniversitesiAile Sağlığı Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SELÇUK APAK
- Pre-eklampsi ve eklampsi vakalarında immünoglobülin düzeylerinin değerlendirilmesi (Klinik ve immünobiolojik araştırma)
Examination des valeurs d'immunoglobulines en cas de la toxemie gravidique
M. MURAT SEMİZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1987
Kadın Hastalıkları ve DoğumGazi ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MÜLAZIM YILDIRIM