Asebutolol etken maddesine sahip ilaçlarda n-nitrozo asebutolol impüritesinin tayini için LC-MS/MS ile yeni bir metot geliştirilmesi ve doğrulanması
Development and validation of a new method by LC-MS/MS for the determination of n-nitrozo asebutolol in drugs containing the active ingredient acebutolol
- Tez No: 933940
- Danışmanlar: PROF. DR. SEVGİ KOCAOBA
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Yıldız Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Analitik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 55
Özet
Nitrozaminler, R2N-N=O kimyasal yapısına sahip organik bileşiklerdir. Nitrozamin safsızlıkları insan sağlığı açısından mutajenik ve kanserojen safsızlıklar olarak sınıflandırılır. Bu safsızlıklar farmasötik ürünlerde üretim süreci sırasında oluşabilir veya doğrudan farmasötik hammaddeden bitmiş ürünlere taşınabilir. Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), ABD'de nitrozamin safsızlıkları ile ilgili olarak çok sayıda geri çağırma bildirisi yayınlamıştır. İlaçlarda nitrozamin impüritelerinin varlığı nanogram seviyerinde olduğu için bitmiş ürünlerde N-Nitrozo safsızlıklarının tayini önemlidir. Potansiyel nitrozamin riski taşıyan ilaç gruplarından biri de hipertansiyon tedavisinde kullanılan beta blokerlerdir. Asebutolol, hipertansiyon ve düzensiz kalp ritmi hastalıklarının tedavisinde kullanılan beta-bloker tipi bir ilaçtır. Bu çalışmada, aktif maddesi Asebutolol olan bitmiş bir üründe N-Nitrozo Asebutolol'ün (N[3asetil4 [2hidroksi3[nitrozo(propan2il) amino] propoksi] fenil] bütanamid) tayini için LC-MS/MS (Sıvı kromatografisi-kütle spektrometrisi) kullanılarak analitik bir yöntem geliştirilmiştir. İlgili safsızlık, sodyum katılımı oluşumu ile ESI (Elektrosprey iyonizasyon) iyonlaştırıcıda pozitif olarak iyonlaştırılmıştır. Kromatografik ayırma, 40 °C'de 0,5 mL/dk akış hızında, Xbrigde C-18, 150 x 3,0 mm 3,5 μm kolonda değişen oranlarda hareketli faz kullanılarak gerçekleştirilmiştir. İlgili safsızlığın alıkonma süresi yaklaşık 6,1 dakika ve analiz süresi 10 dakika olarak belirlenmiştir. Etken madde olarak Asebutolol içeren bitmiş ürün örneğinde N-Nitrozo Asebutolol tayini için geri kazanım sonuçları % 100'e yakın olarak belirlenmiştir. Geliştirilen yöntem doğrusallık, doğruluk, kesinlik, seçicilik, sağlamlık, çözelti stabilitesi parametreleri ile valide edilmiştir. Validasyon sonuçları, ICH Q2 (R1) kılavuzdan belirtilen kabul kriterlerini sağlamıştır. Geliştirilen bu yöntemle, etken madde olarak Asebutolol içeren betabloker sınıfı bitmiş ürün numunesinde N-Nitrozo Asebutolol tayini, yüksek doğruluk ve hassasiyetle gerçekleştirilmiştir.
Özet (Çeviri)
Nitrosamines are organic compounds with the chemical structure R2N-N=O. Nitrosamine impurities are classified as mutagenic and carcinogenic impurities in terms of human health. These impurities can be formed during the manufacturing process in pharmaceutical products or can be carried directly from pharmaceutical raw materials to finished products. The Food and Drug Administration (FDA) has issued numerous recall notices in the USA regarding nitrosamine impurities. Since the presence of nitrosamine impurities in drugs is at nanogram levels, it is important to determine N-Nitroso impurities in finished products. One of the drug groups that carries a potential nitrosamine risk is beta blockers used in the treatment of hypertension. Acebutolol is a beta-blocker type drug used in the treatment of hypertension and irregular heart rhythm diseases. In this study, an analytical method was developed using LC-MS/MS (Liquid chromatography-mass spectrometry) for the determination of N-Nitroso Acebutolol(N[3acetyl4[2hydroxy3[nitroso(propan2yl)amino]propoxy] phenyl]butanamide) in a finished product whose active ingredient is Acebutolol. The impurity of interest was positively ionized in an ESI (Electrospray ionization) ionizer with the formation of sodium adduct. Chromatographic separation was carried out at 40 °C at a flow rate of 0.5 mL/min in a Xbrigde C-18, 150 x 3.0 mm 3.5 μm column using varying ratios of mobile phase. The retention time of the impurity of interest was determined as approximately 6.1 minutes and the analysis time was 10 minutes. The recovery results for the determination of N-Nitroso Acebutolol in the finished product sample containing Acebutolol as the active ingredient were determined as close to 100%. The developed method was validated with linearity, accuracy, precision, selectivity, robustness, solution stability parameters. Validation results provided the acceptance criteria specified in the ICH Q2 (R1) guideline. With this developed method, the determination of N-Nitroso Acebutolol in the beta-blocker class finished product sample containing Acebutolol as the active ingredient was performed with high accuracy and sensitivity.
Benzer Tezler
- Amin grubu içeren çeşitli ilaç maddelerinden fizyolojik şartlarda oluşan N-Nitrozo türevlerinin genotoksik aktivite yönünden araştırılması
Investigation of genotoxic activities of N-Nitroso derivatives that are formed under physiological conditions in various drugs containing amine groups
GÜL ÖZHAN
Doktora
Türkçe
2000
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BUKET ALPERTUNGA
- 1,4-dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörü ilaçların ve nifedipinin β-adrenerjik blokör ilaçlarla oluşturdukları ikili kombinasyonlarının nicel tayinleri ile ilgili çalışmalar
Studies on the quantitative analysis of 1,4 dihidropyridine derivative calcium channel blockers and the binary combinations of nifedipine with β-adrenergic blocking drugs
FÜSUN GEDİL ÜSTÜN
Doktora
Türkçe
2004
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF.DR. OKAN ATAY
- Mitral valv prolapsusu hastalarında kalp hızı değişkenliği ve asebutololun etkileri
Başlık çevirisi yok
OKAN DURMAZ
- İSA'lı beta blokerlerin akut hemodinamik ve ileti sistemi üzerine etkileri
Başlık çevirisi yok
İHSAN BEZCİOĞLU
- Koroner Artrer bypass cerrahisi sonrası görülen supraventriküler taşiaritmilerin önlenmesinde acebutololün etkisi
Başlık çevirisi yok
HAMİT KADRİ AŞKIN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1987
Kardiyolojiİstanbul ÜniversitesiKardiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYDIN AYTAÇ