DU-145 prostat kanseri hücre hattında olaparib ve kabozantinib kombinasyonu etkinliği
Efficacy of olaparib and cabozantinib combination in DU-145 prostate cancer cell line
- Tez No: 939432
- Danışmanlar: PROF. DR. ERDEM GÖKER
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Onkoloji, İç Hastalıkları, Oncology, Internal diseases
- Anahtar Kelimeler: Prostat kanseri, Kabozantinib, Olaparib, Prostate cancer, Cabozantinib, Olaparib
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 61
Özet
Giriş ve Amaç: Prostat kanseri, erkeklerde en sık görülen ikinci kanser türüdür ve kanser ilişkili ölümler arasında beşinci sırada yer almaktadır. İleri evredeki hastalarda sağkalımı artırmaya yönelik hormonal tedaviler, kemoterapi, hedefe yönelik ajanlar, immünoterapi ve radyoaktif tedaviler kullanılmaktadır. Tüm bu tedavi seçeneklerine rağmen metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri evresine ilerleyen hastalarda sağkalım süreleri hâlâ sınırlı kalmaktadır. Prostat kanserinde onay alan hedefe yönelik tedavilerden biri de PARP inhibitörleridir (PARPi). Olaparib ise homolog rekombinasyon (HR) tamir genlerinde mutasyon bulunan hastalarda kullanım onayı alan ilk PARP inhibitörüdür. PARP inhibitör monoterapileri ile sağlanan etkinliğin izlemde direnç gelişimiyle birlikte kaybı yeni tedavi modalitelerinin oluşturulması gerekliliğini ortaya koymaktadır. HR tamir anomalisi saptanmayan kanserlerde PARPi'nin etkin olabilmesi için HR kusurunu (HRD) indüklemek ve sürekli kılmak gerekmektedir. Bu mekanizmalar bağlamında, hepatosit büyüme faktör reseptörü(c-Met) hedef alınarak potansiyel kombinasyon stratejileri geliştirilmiştir. Bu çalışma, olaparib ve c-Met dahil multikinaz inhibitörü olan kabozantinibin kombinasyonlarının DU-145 prostat kanseri hücre hattında canlılık üzerine etkilerini incelemeyi amaçlamaktadır. Gereç ve Yöntem: Ege Üniversitesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi'ne bağlı Tülay Aktaş Onkoloji Hastanesi Tıbbi Onkoloji Araştırma Laboratuvarı'nda gerçekleştirilen bu deneysel çalışmada insan kaynaklı prostat kanseri hücre hattı olan DU-145 dizileri kullanılmıştır. Kabozantinib ve olaparibin değişen konsantrasyonlarda tekil ve eş zamanlı uygulamaları yanında öncelikle kabozantinib ardından olaparibin uygulandığı sekansiyel kombinasyon tasarlanmıştır. 48. saat sonunda, MTT testi ile ilaç uygulamalarının hücre canlılığına etkileri incelenmiştir. Bulgular: Kabozantinib artan ilaç konsantrasyonlarında hücre canlılığında düşüşe yol açmıştır. Kabozantinib 48. saati için hesaplanan IC50 değeri 50.53 µM'dir. Olaparib uygulaması sonucu plato etkisi gözlendi yani daha fazla dozda olaparib verildiğinde hücre ölümü artmadı. Olaparibin 48. Saatlik log analizinde, IC50 değerine belirlenen dozlarda erişilemedi ancak kombinasyon deneyinde kullanılacak IC10-25 dozu belirlendi. Eş zamanlı kombinasyon deneylerinde hücre canlılığında belirgin bir azalma gözlenmedi. Kabozantinib ve olaparib sekansiyel uygulaması hücre canlılığını belirgin şekilde azalttı, eş zamanlı uygulamaya kıyasla istatistiksel anlamlı fark oluşturdu. Tartışma: HR tamir kusuru bulunmayan kanserlerde PARP inhibitörlerinin etkinliğinin sınırlı olması nedeniyle, HRD'yi indüklemek ve sürekli kılmak gerekmektedir. PARPi'ne gelişen direnç ve ilacın etkinliğinin artmasına yönelik preklinik araştırmalar ise c- Met'in hedeflenmesinin doğru bir strateji olacağını göstermiştir. Bu mekanizmadan hareketle, çalışmamızda c-Met inhibitörü kabozantinib ve PARP inhibitörü olaparibi kullandık. Sekansiyel kombinasyon, sitotoksisite analizlerinde anlamlı sonuçlar gösterdi. Bu kombinasyonun sitotoksik etkisinin doğrulanması için ileri düzeyde in vitro ve preklinik çalışmaların yapılması gereklidir. Ayrıca kabozantinib ve PARPi kombinasyonlarına yönelik devam eden faz çalışmalarının da yakından takip edilmesini öneriyoruz.
Özet (Çeviri)
Introduction and Objective: Prostate cancer is the second most prevalent malignancy among men and ranks fifth in cancer-related mortality worldwide. In advanced-stage patients, various therapeutic approaches, including hormonal therapies, chemotherapy, targeted agents, immunotherapy, and radiopharmaceutical treatments, are employed to improve survival outcomes. Despite these therapeutic options, survival remains limited in patients progressing to the metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) stage. One of the approved targeted therapies for prostate cancer is PARP inhibitors (PARPi), among which olaparib is the first to receive approval for patients harboring mutations in homologous recombination (HR) repair genes. The observed loss of efficacy in PARPi monotherapy due to acquired resistance underscores the necessity for novel therapeutic strategies. To enhance the efficacy of PARPi in tumors lacking HR repair defects, it is imperative to induce and sustain homologous recombination deficiency (HRD). In this regard, targeting the hepatocyte growth factor receptor (c-Met) has emerged as a promising approach for potential combination therapies. This study aims to investigate the effects of the combination of olaparib and cabozantinib, a multi-kinase inhibitor targeting c-Met, on cell viability in the DU-145 prostate cancer cell line. Materials and Methods: This experimental study was conducted at the Medical Oncology Research Laboratory of Tülay Aktaş Oncology Hospital, affiliated with Ege University Health Practice and Research Center. The human-derived prostate cancer cell line DU-145 was utilized. In addition to single-agent treatments with cabozantinib and olaparib at varying concentrations, both simultaneous and sequential combination treatment strategies were designed, with cabozantinib administered prior to olaparib in the sequential approach. After 48 hours of drug exposure, cell viability was assessed using the MTT assay. Results: Cabozantinib treatment resulted in a dose-dependent decrease in cell viability, with an IC50 value of 50.53 µM at 48 hours. Olaparib treatment exhibited a plateau effect, indicating that further dose escalation did not enhance cell death. In the 48-hour log analysis of olaparib, an IC50 value could not be determined; however, IC10-25 concentrations were established for combination experiments. Simultaneous combination treatment did not lead to a significant reduction in cell viability. In contrast, the sequential administration of cabozantinib followed by olaparib significantly reduced cell viability compared to simultaneous treatment, demonstrating a statistically significant difference. Discussion: Given the limited efficacy of PARP inhibitors in tumors lacking HR repair defects, inducing and maintaining HRD is essential. Preclinical studies investigating strategies to overcome PARPi resistance and enhance therapeutic efficacy suggest that targeting c-Met may represent a viable approach. In alignment with this rationale, our study employed the c-Met inhibitor cabozantinib in combination with the PARP inhibitor olaparib. The sequential combination treatment demonstrated significant cytotoxic effects in cell viability assays. To validate these findings, further advanced in vitro and preclinical studies are warranted. Additionally, ongoing phase trials evaluating the efficacy of cabozantinib and PARPi combinations should be closely monitored.
Benzer Tezler
- Prostat kanseri PC3 ve DU 145 hücre hatlarında, dosetaksel ve kurkuminin anjiyogenez üzerindeki etkisi
The effect of docetaxel and curcumin on PC3 and DU 145 prostate cancer cell line angiogenesis
CEREN KAYĞUSUZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Tıbbi BiyolojiTrakya ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OĞUZHAN DOĞANLAR
- Prostat kanseri hücre hatlarında (PC-3-DU-145) dosetaksel ve acorus calamus ekstraktı uygulamasının sitotoksik ve apoptotik etkileri
Cytotoxic and apoptotic effects of docetaxel and acorus calamus extract application in prostate cancer cell lines (PC-3-DU-145)
HAMZA ÇATUK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2019
OnkolojiManisa Celal Bayar Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AHMET DİRİCAN
- PC3, DU-145 prostat kanseri hücre hatlarında ve sağlıklı RWPE-1 prostat hücre hattında resveratrol ve paraquatın etkisi
The effects of resveratrol and paraquat on PC3, DU-145 prostate cancer cell lines and healthy RWPE-1 prostate cell line
KASHIF AHMAD KHAN
- Prostat kanseri kök hücre kültürü ile kök hücre içermeyen prostat kanseri hücre kültüründe mtor ve mlst8 moleküllerinin immunoflorans yöntemi ile karşılaştırılması ve mtor yolağının prostat kanserindeki yeri
Comparison of mtor and mlst8 moleculars with immunoflorence method in prostate cancer ctem cell culture with prostate cancer cell culture without stem cell and role of mtor pathway in prostate cancer
ZAFER BİNAL
- Palmarosa (cymbopogon martinii) ve nioli (melaleuca viridiflora) uçucu yağlarının, antimikrobiyal, antitümör ve sitotoksik aktivitelerinin araştırılması
Investigation of antimicrobial, antitumor and cytotoxic activities of the palmarosa (cymbopogon martinii) and nioli (melaleuca viridiflora) essential oils
EDA SÖNMEZ GÜRER
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
MikrobiyolojiSivas Cumhuriyet ÜniversitesiFarmasötik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ TUTKU TUNÇ