Umbelliferon ve irinotekanın meme kanseri ve model organizma D. melanogaster üzerindeki etkilerinin toksikolojik moleküler ve in siliko düzeyde araştırılması
Umbelliferon ve irinotekanın meme kanseri ve model organizma D. melanogaster üzerindeki etkilerinin toksikolojik moleküler ve in siliko düzeyde araştırılması
- Tez No: 940969
- Danışmanlar: PROF. DR. AYDIN ŞÜZÜ TUNÇBİLEK, PROF. DR. SERAP YALÇIN AZARKAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Moleküler Tıp, Biology, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Erciyes Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 148
Özet
Kanser kaynaklı ölümler dünya genelinde çok yaygındır ve bilimsel çalışmaların odak noktası olmaya devam etmektedir. Kemoterapi ise kanser tedavilerinde en sık kullanılan yöntemlerdendir. Ancak kemoterapi ilaçlarının yan etkileri ve hücrelerin ilaçlara karşı kazandığı direnç, tedavi sürecini kısıtlayan temel sorunların başında gelmektedir. Bu kapsamda ilaçların kombine kullanımı, kemoterapi sürecindeki kısıtlamaların önüne geçmek için uygulanan stratejilerden birisidir. Kombinasyon tedavileri ile ilaçların sinerjik etkilerini arttırarak sitotoksik etkileri en aza indirme amaçlanmaktadır. Antikarsinojenik ve iyileştirici etkileri bilinen umbelliferon ve irinotekanın tekli ve kombine dozlarının MDA-MB-231 meme kanseri hücre hatlarında ve Drosophila melanogaster (D. melanogaster) larvaları üzerindeki in vitro, in vivo ve in siliko etkilerinin moleküler düzeyde saptanması çalışmanın temel amaçlarındandır. İrinotekan şu an antikarsinojenik bir ilaç olarak kullanılmaktadır. Umbelliferonun da antikarsinojenik etkileri bilinmektedir. İrinotekan ve umbelliferonun kombine dozlarının kullanımı ile ilgili ise literatürde henüz bir çalışma yoktur. Ayrıca bu çalışmada kimyasalların tekli ve kombine dozlarının, insanda ve D. melanogaster 'deki bazı kanserle ilişkili proteinlere (Bcl, Bad ve Akt1) bağlanma enerjisinin bulunması amaçlanmıştır. Aynı şekilde kanserle ilişkili olduğu düşünülen ve insanda bulunan Hsa-miR-7-5p, Hsa-miR-11 ve Hsa-miR-14'ün moleküler görüntüleme çalışmaları yapılmış, umbelliferon ve irinotekanın bu miRNA'lara bağlanma enerjileri de saptanmıştır. Hsa-miR-11 ve Hsa-miR-14'ün veri havuzunda bulunmayan, literatüre yeni girmiş miRNA'lar olması da önemlidir. Bunlara ek olarak BAD proteinine umbelliferon ve irinotekanın tekli ve kombine bağlanması sırasında oluşan stabiliteyi ölçmek için moleküler dinamik çalışmaları yapılmıştır. Umbelliferon ve irinotekanın ilaç olma kapasitelerinin belirlenmesi için ADME/T analizi gerçekleştirilmiştir. Umbelliferon ve irinotekanın tekli ve kombine dozlarının MDA-MB-231 meme kanseri hücre hatlarında ve D. melanogaster üzerindeki sitotoksik etkileri XTT analizi ile belirlenmiştir. MDA-MB-231 meme kanseri hücre hatlarında IC50 değerleri; umbelliferon için 158 µM, irinotekan için 48,3 µM, kombine dozlar için 20 µM olarak hesaplanmıştır. D. melanogaster larvaları üzerinde yapılan probit analizinde ise sitotoksik etkinin göstergeleri olan LC50 ve LC99 değerleri hesaplanmıştır. Umbelliferonun LC50 değeri 2,5 µM, LC99 değeri ise 13,4 µM; irinotekanın LC50 ise 0,1 µM, LC99 değeri ise 0,28 µM olarak bulunmuştur. Hücre istilası deneyinde kimyasalların tekli ve kombine dozlarının hücrelerin yayılmasını önemli ölçüde engellediği sonucuna varılmıştır. Ekspresyon analizi deneyinde umbelliferon ve irinotekan uygulanan hücrelerde kontrol gruplarına kıyasla Hsa-miR-7-5p ve Hsa-miR-11 ifadelerinde önemli artışlar olduğu görülmüştür. Hücre göçü deneyinde MDA-MB-231 meme kanseri hücrelerine umbelliferon, irinotekan ve kombine dozların uygulanmasıyla hücrelerin yarayı kapatma eğilimlerinin kontrol gruplarına göre azaldığı görülmüştür. Yapılan bağlanma enerjisi çalışmalarında, umbelliferon ve irinotekanın Hsa-miR-7-5p, Hsa-miR-11 ve Hsa-miR-14'e yüksek enerji ile bağlandığı görülmüştür. Ayrıca BAD, Bcl-2, Akt1, BUFFY, CG15530 ve dAkt1 proteinlerine de umbelliferon ve irinotekan yüksek enerji ile bağlandığı saptanmıştır. Bu çalışma sonucunda, umbelliferon ve irinotekanın tekli ve kombine dozlarının in vivo, in vitro ve in siliko etkileri saptanmıştır. Umbelliferon ve irinotekanın MDA-MB-231 meme kanseri hücre hatlarında ve D. melanogaster larvalarındaki sitotoksik etkisi araştırılmalı, insan ve D. melanogaster ortak miRNA'larından olan miR-7 üzerindeki etkileri daha fazla değerlendirilmelidir. Ayrıca veri havuzunda bulunmayan Hsa-miR-11 ve Hsa-miR-14 üzerinde yapılan analizler kanser çalışmaları için önem taşımaktadır. Özellikle bu miRNA'ların farklı ilaç kombinasyonlarındaki moleküler analizlerinin gelecek çalışmalar için önemli olduğu düşünülmektedir. Bir diğer önemli nokta ise farklı model organizmalar üzerinde umbelliferon ve irinotekanın tekli ve kombine dozlarının etkilerinin belirlenerek moleküler etkilerinin saptanmasıdır.
Özet (Çeviri)
Cancer-related deaths are very common worldwide and continue to be a major focus of scientific studies. Chemotherapy is one of the most frequently used methods in cancer treatments. However, the primary issues that limit the treatment process are the side effects of chemotherapy drugs and the resistance that cells develop to these drugs. In this context, the combined use of drugs is one of the strategies implemented to overcome the limitations during chemotherapy. Combination therapies aim to enhance the synergistic effects of drugs while minimizing cytotoxic effects. This study aimed to investigate the effects of single and combined doses of umbelliferone and irinotecan—known for their anticancer properties—on MDA-MB-231 breast cancer cells and Drosophila melanogaster larvae through in vitro, in vivo, and in silico methods. While irinotecan is an established anticancer drug and umbelliferone also shows promise, no research has evaluated their combined effects yet. In addition, this study aimed to determine the binding energy of single and combined doses of chemicals to some cancer-related proteins (Bcl, Bad, and Akt1) in humans and D. melanogaster. Similarly, molecular imaging studies were performed for Hsa-miR-7-5p, Hsa-miR-11, and Hsa-miR-14, which are thought to be associated with cancer and found in humans, and the binding energies of umbelliferone and irinotecan to these miRNAs were also determined. It is also important that Hsa-miR-11 and Hsa-miR-14 are miRNAs that are not included in the data pool and are new to the literature. In addition, molecular dynamics studies were performed to measure the stability formed during the single and combined binding of umbelliferone and irinotecan to the Bad protein. ADME/T analysis was performed to determine the drug capacities of umbelliferone and irinotecan. The cytotoxic effects of single and combined doses of umbelliferon and irinotecan on MDA-MB-231 breast cancer cell lines and D. melanogaster were determined using the XTT assay. In the MDA-MB-231 breast cancer cell lines, the IC50 values were calculated as 158 µM for umbelliferon, 48.3 µM for irinotecan, and 20 µM for the combined doses. In the probit analysis conducted on D. melanogaster larvae, the LC50 and LC99 values, which are indicators of cytotoxic activity, were calculated. The LC50 value of umbelliferone was found to be 2.5 µM, and the LC99 value was 13.4 µM; the LC50 of irinotecan was found to be 0.1 µM, and the LC99 value was 0.28 µM. In the cell invasion experiment, it was concluded that the single and combined doses of the chemicals significantly inhibited the spread of the cells. In the expression analysis experiment, it was observed that in cells treated with umbelliferon and irinotecan, there were significant increases in the expressions of Hsa-miR-7-5p, Hsa-miR-11, and Hsa-miR-14 compared to the control groups. In the cell migration experiment, it was observed that the tendency of MDA-MB-231 breast cancer cells to close the wound was reduced with the application of umbelliferon, irinotecan, and combined doses compared to the control groups. In the binding energy studies conducted, it was observed that umbelliferone and irinotecan bound to miRNAs and proteins with high energy. As a result of this study, the in vivo, in vitro, and in silico effects of single and combined doses of umbelliferon and irinotecan were determined. The cytotoxic effects of umbelliferon and irinotecan on MDA-MB-231 breast cancer cell lines and D. melanogaster larvae should be investigated, and their effects on the common miRNA miR-7 in humans and D. melanogaster should be further evaluated. Additionally, the analyses conducted on Hsa-miR-11 and Hsa-miR-14, which are not found in data repositories, are significant for cancer studies. It is particularly considered that the molecular analyses of these miRNAs in different drug combinations are important for future studies. Another important point is determining the effects of single and combined doses of umbelliferon and irinotecan on different model organisms and identifying their molecular effects.
Benzer Tezler
- Ammi visnaga (L.) Lam. bitkisi üzerinde farmakognozik araştırmalar
Pharmacognosic study on Ammi visnaga (L.) Lam.
VEDİZ EROĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2000
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmakognozi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SONGÜL TÜRKÖZ
- Ferulago thirkeana (Boiss.) Boiss. bitkisi üzerinde farmakognozik araştırmalar
Pharmacognosic researches on ferulago thirkeana (Boiss.) Boiss.
EMİNE PINAR KÖKSAL
Yüksek Lisans
Türkçe
1999
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmakognozi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ELÇİN GÜRKAN
- Daphne pontica L. üzerine farmakognozik araştırmalar
Pharmacognogical researches on Daphne pontica L.
ALEV TOSUN
- Fitoterapide karminatif olarak kullanılan apıaceae meyvaları (foenıculum vulgare, pımpınella anısum)
Apiaceae fruits (foeniculum vulgare, pimpinella anisum) used as carminative on phytotherapy
MAHMUT ORTANCIL
- Radyasyonla teşvik edilmiş miyokaerdiyal hasara karşı umbelliferonun etkileri
Effects of umbelliferone against radiation-induced myocardinal damage
NURDAN DUMLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Eczacılık ve FarmakolojiAtatürk ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATİME GEYİKOĞLU