Histiyositik/dendritik hücreli neoplazilerde tümörmikroçevresi ve PD-L1 ekspresyonunun yapay zekâ desteklianalizi
Başlık çevirisi mevcut değil.
- Tez No: 945465
- Danışmanlar: DOÇ. DR. DERYA DEMİR
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Patoloji, Pathology
- Anahtar Kelimeler: PD-L1, yapay zekâ, BRAF, prognoz, histiyositik dentritik hücreli neoplaziler, immunoterapi, PD-L1, artifical intelligence, BRAF, prognosis, histiocytic dendritic cell neoplasms, immunotherapy
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
ÖZET Histiyositik ve dendritik hücreli neoplaziler (HDHN), son derece nadir görülen, biyolojik olarak heterojen ve klinik yönetimi zor bir tümör grubudur. Bu çalışmanın amaçlarından biri, tümör hücreleri (TH) ve immün hücrelerinde (İH) saptanan PD-L1 ekspresyonunun, BRAF V600E mutasyon durumu ve sağkalım ile ilişkisini incelemektir. Bununla birlikte, tümör immün mikroçevre parametreleri ile; morfolojik özellikler, klinik veriler ve sağkalım arasındaki olası ilişkilerin de değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Ayrıca PD- L1 değerlendirmesinde patologlar arası yorum farklılıklarını azaltmak amacıyla yapay zekâ destekli dijital analiz yöntemi ile de skorlama yapılarak sonuçların karşılaştırılması hedeflenmiştir. Bölümümüzde 2006–2025 yılları arasında HDHN tanısı alan toplam 108 hasta histopatolojik ve klinik verileriyle yeniden değerlendirilmiştir. Ayrıca, PD-L1 (SP263) antikoru kullanılarak gerçekleştirilen immünhistokimyasal analizlerde, tümör ve immün hücrelerde %5, %10, %20 ve %50 eşik değerlerine göre pozitiflik oranları incelenmiştir. PD-L1 değerlendirmeleri TH ve İH'lerde iki patolog tarafından bağımsız olarak yapılarak ortalama değerler esas alınmıştır. Ayrıca TH PD-L1 ekspresyonu yapay zekâ destekli görüntü analiz sistemiyle de kantitatif olarak analiz edilmiş ve sonuçlar karşılaştırılmıştır. Bununla birlikte TH'de BRAF ekspresyonu da değerlendirilmiştir. 108 olgu histolojik alt tiplere ayrıldığında; 65 LHH (%60,2), 11 BPDHN (%10,2), 8 HS (%7,4), 7 RDH (%6,5), 6 JKG (%5,6), 3 ECH (%2,8), 3 FDHS (%2,8), 3 İDHS (%2,8), 1 LHS (%0,9), 1 ALK-H'den (%0,9) oluşmaktaydı. Morfolojik bulgulara ilişkin yapılan tek değişkenli Cox regresyon analizlerinde; yüksek Ki-67 proliferasyon indeksi ve histiyositlerde atipi, genel sağkalım açısından anlamlı düzeyde artmış risk ile ilişkili bulundu (p<0,05). Buna karşılık, tümör mikroçevresinde artmış İH ile eozinofil ve lenfosit yoğunluğu, genel sağkalım üzerinde anlamlı koruyucu etki gösterdi. Klinik ve laboratuvar parametrelerin analizlerinde; yüksek CRP ve LDH düzeyleri, anemi varlığı, artmış ECOG performans skoru ve Ann Arbor evresi, multisistemik tutulum, kemik iliği tutulumu ile riskli organ tutulumu kötü prognozla anlamlı olarak ilişkili bulundu (p<0,05). TH PD-L1 ekspresyon analizinde; manuel ve yapay zekâ skorlamaları arasında güçlü korelasyon saptandı (r = 0,99; p< 0,001). TH PD-L1 ≥%5 olan olgularda genel sağkalım anlamlı olarak daha iyi (HR: 0,291; p = 0,033) olmakla birlikte, İH PD-L1 ekspresyonu ≥%20 olan olgularda ise sağkalım anlamlı olarak daha kötü bulundu (HR: 2,923; p = 0,047). Çok değişkenli analizlerde; TH PD-L1 pozitifliği bağımsız iyi prognostik faktör olarak öne çıkarken, İH PD-L1 pozitifliği ve multisistemik tutulum bağımsız kötü V prognoz belirteçleri olarak saptandı. TH PD-L1 ekspresyonu ile BRAF V600E mutasyonu arasında anlamlı ilişki bulunmuş olup bu bulgu olası bir BRAF aracılı immün kaçış mekanizmasını desteklemektedir. Bu bulgular, BRAF-mutant tümörlerde PD-L1 ekspresyon artışının terapötik direnç gelişiminde rol oynayabileceğini ve hedefe yönelik tedaviler ile immün kontrol noktası inhibitörlerinin kombine kullanımının, özellikle tedaviye dirençli HDHN alt tiplerinde, sinerjistik bir fayda sağlayabileceğini düşündürmektedir. TH PD-L1, iyi prognoz göstergesi olarak öne çıkarken, yüksek İH PD-L1 ekspresyonu kötü klinik sonuçlarla ilişkilendirilmiş ve her iki parametre de klasik risk faktörlerinden daha güçlü belirleyiciler olarak ortaya çıkmıştır. Bu kapsamda, çalışmamız HDHN'de PD-L1'in prognozla ilişkisini ortaya koyan öncü serilerden biri olma özelliği taşımaktadır. Ayrıca yalnızca klinik ve translasyonel düzeyde değil, aynı zamanda dijital patoloji uygulamaları açısından da HDHN tedavi algoritmalarının yeniden şekillendirilmesine katkı sağlayabilecek yenilikçi bir bakış açısı sunmaktadır. Elde edilen bulgular, immün kontrol noktası inhibitörlerinin bu hastalık grubundaki potansiyel rolünü yeniden tanımlamak üzere yürütülecek ileri faz çalışmalara öncülük etme potansiyeline sahiptir.
Özet (Çeviri)
ABSTRACT Histiocytic and dendritic cell neoplasms (HDCNs) are exceptionally rare, biologically heterogeneous tumors with complex clinical management. This study aimed to investigate the relationship between PD-L1 expression in tumor cells (TC) and immune cells (IC) with BRAF V600E mutation status and overall survival (OS). Additionally, the association between tumor immune microenvironment parameters, morphological features, clinical data, and survival outcomes was evaluated. To minimize interobserver variability in PD-L1 scoring, a digital image analysis system supported by artificial intelligence (AI) was also employed and compared with manual evaluation. A total of 108 HDCN cases diagnosed in our department between 2006 and 2025 were re-evaluated based on histopathological and clinical data. Immunohistochemical analysis using the PD-L1 (SP263) antibody was performed, and positivity thresholds of 5%, 10%, 20%, and 50% were applied for both TC and IC. PD-L1 expression was independently assessed by two pathologists, and mean values were used in the analyses. In addition, TC PD-L1 expression was quantified using an AI-supported digital pathology platform, and results were compared with manual scores. BRAF V600E expression was also evaluated. Among the 108 cases, subtypes included LCH (n=65, 60.2%), IDCS (n=11, 10.2%), HS (n=8, 7.4%), FDCS (n=7, 6.5%), JXG (n=6, 5.6%), ECD (n=3, 2.8%), FDHS (n=3, 2.8%), IDHS (n=3, 2.8%), LCS (n=1), and ALK-H (n=1). Univariate Cox regression analysis revealed that high Ki-67 proliferation index and cytological atypia in histiocytes were significantly associated with shorter OS (p<0.05). Conversely, higher densities of eosinophils and lymphocytes within the tumor microenvironment were associated with improved overall survival, suggesting a potential protective role. Elevated CRP and LDH levels, anemia, poor ECOG performance score, advanced Ann Arbor stage, multisystem involvement, bone marrow infiltration, and high-risk organ involvement were significantly associated with poor prognosis (p<0.05). A strong correlation was observed between manual and AI-based PD-L1 scores in TC (r = 0.99, p<0.001). Cases with TC PD-L1 expression ≥5% had significantly better OS (HR: 0.291; p = 0.033), whereas cases with IC PD-L1 ≥20% showed significantly worse survival (HR: 2.923; p = 0.047). In multivariate analysis, TC PD-L1 positivity emerged as an independent favorable prognostic factor, while IC PD-L1 positivity and multisystem VII involvement were independent indicators of poor prognosis. A significant correlation was also found between TC PD-L1 expression and BRAF V600E mutation, supporting a possible BRAF- mediated immune escape mechanism. These findings suggest that increased PD-L1 expression in BRAF-mutant tumors may contribute to therapeutic resistance. The combination of targeted therapy and immune checkpoint inhibitors could offer synergistic benefit, particularly in refractory HDCN subtypes. While TC PD-L1 is identified as an independent indicator of favorable prognosis, IC PD-L1 expression is associated with adverse clinical outcomes, both demonstrating stronger prognostic value than conventional risk factors. This study represents one of the most comprehensive series investigating the prognostic role of PD-L1 in HDCNs and offers a novel perspective that integrates clinical, translational, and digital pathology approaches. The results may pave the way for future clinical trials redefining the role of immunotherapy in this rare tumor groups.
Benzer Tezler
- Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi tıbbi patoloji anabilim dalı'nda 2008 – 2014 yılları arasında tanı alan nodal/ ekstranodal lenfoma olgularının Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 2008 sınıflamasına göre değerlendirilmesi
The evaluation of nodal/ extranodal lymphoma cases diagnosed between 2008 – 2014 at karadeniz Technical University Faculty of Medicine Department of pathology, according to WHO 2008 classification
ZEYNEP SAĞNAK YILMAZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
PatolojiKaradeniz Teknik ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÜMİT ÇOBANOĞLU
- Cerrahpaşa Tıp Fakültesi' nde çocukluk çağında langerhans hücreli histiyositoz nedeniyle izlenen hastalarımızın uzun süreli takibi
LONG-TERM follow-UP of OUR patients followed DUE to langerhans cell histiocytosis in childhood at Cerrahpaşa Faculty of Medicine
İSHAK ARSLAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
Çocuk Sağlığı ve Hastalıklarıİstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SÜHEYLA OCAK
- Kemiğin langerhans hücreli histiyositozunda anti-S-100, CD1a, langerın, E-cadherın, cd11c ve fascın antikorlarının ekspresyonu
Expressıon of anti- S-100, CD1a, langerın, CD11c and fascın antıbodıes ın langerhans cell hıstıocytosıs of bone
ŞULE ÖZTÜRK SARI
- Langerhans hücreli histiositoz'lu olgularda santral sinir sistemi hastalığının araştırılması
Investigation of central nervous system diseases in langerhans cell histiocytosis
HAMİYET HEKİMCİ ÖZDEMİR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2014
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıEge ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NAZAN ÇETİNGÜL
- The role of oxidative stress factors in the pathophysiology of Ocular Rosacea, analysis of tears and other materials
Oküler Rosacea patofizyolojisinde oksidatif stres faktörlerinin rolü, gözyaşı ve diğer materyallerin analizi
NİLÜFER YEŞİLIRMAK
Doktora
İngilizce
2023
BiyokimyaGazi ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NESLİHAN BUKAN
PROF. DR. JEAN-LOUIS BOURGES