Uyku hastalıklarında ferroptoz aracılı hücresel ölüm mekanizmasının araştırılması
Investigation of ferroptosis-mediated cellular death mechanism in sleeping diseases
- Tez No: 945841
- Danışmanlar: PROF. DR. SEVDA İSMAİLOĞULLARI
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Nöroloji, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Erciyes Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Nöroloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Ferroptoz, demire bağlı peroksidasyona ve oksidatif hücre ölümüne neden olan, hücre içi mikroçevrede oksidatif stres tarafından tetiklenen, programlanmış apoptotik olmayan hücre ölümünün yeni bir şeklidir. Uyku esnasında vücut, DNA onarım mekanizmalarını devreye sokarak hücrelerin oksidatif hasar görmesini engeller ve hücre yenilenmesine katkıda bulunur. Uyku bozukluğu antioksidan sistemi bozarak oksidatif hasar yapıp ferroptoza zemin hazırlayabilir. Bu çalışmada, farklı uyku hastalıklarında ferroptozun tetiklenmesinin incelenmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Erciyes Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı Uyku Bozuklukları Merkezinde takip edilen, obstrüktif uyku apnesi sendromu (OUAS) tanısı alan 24 hasta, Huzursuz Bacaklar Sendromu (HBS) tanısı alan 21 hasta, Narkolepsi tanısı alan 21 hasta ve İnsomni (uykusuzluk) tanısı alan 22 hasta olmak üzere toplam 86 hasta birey ve 19 sağlıklı kontrol alınmıştır. Bireylerden periferal kan örneği alınmıştır ve alınan kandan Western Blot analizi ve Enzyme Linked İmmunosorbent Assay (ELISA) yöntemi ile analiz yapılmıştır. Ayrıca alınan kandan RNA izolasyonu yapılmıştır. Bu analiz esnasında transferrin reseptör-1 (tfR1), CD71, açil sentetaz uzun zincir aile üyesi-4 (ACSL4), glutatyon peroksidaz-4 (GPX4) proteinlerinin ve genlerinin ekspresyonları ve protein düzeyleri ölçülmüştür. Ayrıca tüm katılımcılara Uyku Hastalıkları Soru Formu, Kişisel Bilgi Formları, Hastalık Ölçüm Skalaları ve Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği ile Hamilton Anksiyete Değerlendirme Ölçeği uygulanmıştır. Elde edilen ölçümler ile anket sonuçları karşılaştırılmıştır. Bulgular: Ferroptoza karşı ana savunma mekanizması olarak görev yapan Glutatyon peroksidaz 4 (GPX4) ekspresyon seviyesinin hem protein hem de gen düzeyinde sağlıklı bireylere göre tüm uyku hastalık gruplarında belirgin olarak azaldığı bulunmuştur (p<0.001). Ferroptoz belirteci olan acil sentetaz uzun zincir aile üyesi-4 (ACSL4) ekspresyonu gen düzeyinde HBS, insomni ve narkolepsi hastalarında kontrollerden düşük bulunurken (p<0.001), OUAS grubunda fark bulunmadı (p>0.05). Diğer hasta gruplarında ise ACSL4 gen ekspresyonu sağlıklı bireylere göre düşük bulundu (p<0.05). Protein düzeyinde ACSL4 ekspresyonu sağlıklı bireylere göre HBS, insomni ve narkolepsi hastalarında yüksek bulunurken (p<0.001), OUAS grubunda fark bulunmadı (p>0.05). Diğer bir ferroptoz belirteci olan transferrin reseptör-1 (TFRC1) gen ekspresyonu OUAS grubunda sağlıklı bireylere göre önemli oranda arttığı (p<0.001), sağlıklı bireyler ile diğer hasta grupları arasında TFRC1 gen ekspresyonu açısından fark olmadığı bulundu (p>0.05). Protein seviyesinde ise TFRC1'in insomnide yüksek olduğu bulundu. HBS grubunda GPX4 düzeyi ile ferritin düzeyi arasında negatif korelasyon saptanmıştır (r=-0.626). CD71 mRNA ekspresyon düzeyi ile narkolepsi şiddet ölçeği arasında pozitif korelasyon saptanmıştır (r=0.476). Sonuç: Verilerimize göre ferroptoza karşı koruyucu etki sağlayan GPX4 ekspresyonun hem protein hem de gen düzeyinde tüm hasta gruplarında düşük olması ve ACSL4 protein ekspresyonunun OUAS, insomni ve narkolopside yüksek olması ferroptozun bu hastalarda tetiklendiğini düşündürmektedir. Sonuçlarımıza göre gen ve protein ekspresyonundaki değişikliğin gen ekspresyonu sonrasında epigenetik faktörlere bağlı olarak değişiklik gösterdiği düşünülmektedir. Bu durum uyku bozukluklarına bağlı gelişen birçok fizyolojik ve davranış bozukluklarını önlemek için ferroptoz inhibitörlerinin tedavide kullanılabilirliğini işaret edebilir.
Özet (Çeviri)
Objective: Ferroptosis is a new form of programmed non-apoptotic cell death, triggered by oxidative stress in the intracellular microenvironment, which causes iron-dependent peroxidation and oxidative cell death. During sleep, the body activates DNA repair mechanisms to prevent oxidative damage to cells and contributes to cellular regeneration. Sleep disorders may impair the antioxidant system, leading to oxidative damage and predisposing to ferroptosis. This study aims to investigate the induction of ferroptosis in various sleep disorders. Materials and Methods: The study included a total of 86 patient individuals followed at the Sleep Disorders Center of the Department of Neurology at Erciyes University: 24 patients diagnosed with obstructive sleep apnea syndrome (OSAS), 21 patients diagnosed with Restless Legs Syndrome (RLS), 21 patients diagnosed with narcolepsy, and 22 patients diagnosed with insomnia, as well as 19 healthy controls. Peripheral blood samples were collected from the individuals, and analyses were performed using Western Blot and Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) methods. Additionally, RNA isolation was carried out from the collected blood samples. During these analyses, the expression and protein levels of transferrin receptor-1 (tfR1), CD71, acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 (ACSL4) and glutathione peroxidase 4 (GPX4) were measured at both the gene and protein levels. Furthermore, all participants were administered the Sleep Disorders Questionnaire, Personal Information Forms, Disease Assessment Scales, Hamilton Depression Rating Scale and Hamilton Anxiety Rating Scale. The obtained measurements were compared with the questionnaire results. Results: It was found that the expression level of Glutathione Peroxidase 4 (GPX4), which functions as the main defense mechanism against ferroptosis, was significantly decreased at both the protein and gene levels in all sleep disorder groups compared to healthy individuals (p<0.001). The expression of the ferroptosis marker acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 (ACSL4) at the gene level was found to be lower in patients with RLS, insomnia, and narcolepsy compared to controls (p<0.001), while no difference was observed in the OSAS group (p>0.05). In other patient groups, ACSL4 gene expression was found to be lower compared to healthy individuals (p<0.05). At the protein level, ACSL4 expression was found to be higher in RLS, insomnia, and narcolepsy patients compared to healthy individuals (p<0.001), with no difference observed in the OSAS group (p>0.05). The gene expression of another ferroptosis marker, transferrin receptor-1 (TFRC1), was significantly increased in the OSAS group compared to healthy individuals (p<0.001), while no difference in TFRC1 gene expression was found between healthy individuals and the other patient groups (p>0.05). At the protein level, TFRC1 was found to be elevated in insomnia. A negative correlation was detected between GPX4 levels and ferritin levels in the RLS group (r=-0.626). A positive correlation was observed between CD71 mRNA expression levels and the narcolepsy severity scale (r=0.476). Conclusion: According to our data, the decreased expression of GPX4, which provides a protective effect against ferroptosis, at both the protein and gene levels in all patient groups, along with the increased ACSL4 protein expression in OSAS, insomnia, and narcolepsy, suggests that ferroptosis is triggered in these disorders. Our results indicate that the changes in gene and protein expression may vary due to epigenetic factors following gene expression. This may imply the potential use of ferroptosis inhibitors in the treatment of various physiological and behavioral disorders associated with sleep disturbances.
Benzer Tezler
- Lohusalıkta anneye verilen sağlık eğitiminin annenin doğum sonrası döneme ilişkin bilgi düzeyine etkisinin incelenmesi
Başlık çevirisi yok
HANDAN GÜLER
Yüksek Lisans
Türkçe
1987
HemşirelikCumhuriyet ÜniversitesiHemşirelik Ana Bilim Dalı
Y.DOÇ.DR. MELİHA ATALAY
- Sağlık görünen bireylerde 24 saatlik ambulatuar elektrokardiyografi ile ritm ve iletim bozukluklarının araştırılması
Başlık çevirisi yok
ZUHAL BİLECEN