The ınvestıgatıon of potent C-met ınhıbıtors pyrıdazıne trıazole derıvatıves on estrogen receptor posıtıve and negatıve breast cancer cell lınes
Östrojen reseptörü pozitif ve negatif meme kanseri hücre hatlarında potansiyel c-met inhibitörleri piridazin triazol türevlerinin araştırılması
- Tez No: 945945
- Danışmanlar: PROF. DR. ELİF DAMLA ARISAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoteknoloji, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Gebze Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Disiplinlerarası Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 113
Özet
Meme kanseri (MK), agresif yapıları ve sınırlı tedavi seçenekleri nedeniyle üçlü negatif ve hormon reseptörü pozitif alt tiplerinin önemli terapötik zorluklar sunduğu dünya çapında kanserle ilişkili morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir. Reseptör tirozin kinazlar, büyüme faktörlerine ligandlar olarak bağlanan tek geçişli transmembran reseptörlerdir. Hücresel metabolizma, farklılaşma, büyüme ve hareketlilikte önemli rolleri vardır. c-Met reseptör tirozin kinazı, tümör ilerlemesi, metastaz ve tedaviye dirençteki rolü göz önüne alındığında, umut verici bir terapötik hedef olarak ortaya çıkmıştır. Bu tez çalışmasında, MK hücre hatlarında c-Met sinyallemesini inhibe etmek üzere tasarlanmış yeni sentezlenen bileşiklerin antikanser etkinliğini ve altta yatan moleküler mekanizmalarını sistematik olarak araştırmayı amaçlamaktadır. Bu, MK modellerinde c-Met inhibitörleri olarak piridazin trizaol türevlerini değerlendirmek için bir çalışmadır. C1, C2, C3, C4, ve C5 dahil olmak üzere yeni sentezlenen piridazin trizaol türevlerinin etkileri hem MDA-MB-231 hem de MCF-7 BC modellerinde değerlendirildi. MTT ve koloni oluşumu dahil hücresel analizler, sitotoksisiteyi ve hücre çoğalması üzerindeki etkileri değerlendirmek için kullanıldı. Mitokondriyal membran potansiyeli, reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi, nükleer morfoloji ve lipid damlacık dinamikleri floresan boyama kullanılarak değerlendirildi. Bileşiklerin EGFR, Akt ve c-Met gibi temel sinyal proteinleri üzerindeki etkisini belirlemek için Western blotting yapıldı. Sonuçlar, bileşiklerin her iki hücre hattında da güçlü, doza bağlı sitotoksik etkiler uyguladığını, hücre canlılığını ve koloni oluşumunu önemli ölçüde azalttığını gösterdi. Bu ajanlar mitokondriyal işlev bozukluğunu indükledi, ROS seviyelerini düzenledi ve lipid metabolizmasını bozdu. Western blot analizi, EGFR ve Akt'nin belirgin şekilde aşağı regülasyonunu ortaya koydu ve bu da kritik onkojenik yolların etkili bir şekilde inhibe edildiğini gösterdi. Özellikle, en aktif bileşikler, klinik olarak onaylanmış bir çoklu kinaz inhibitörü olan kabozantinib ile karşılaştırılabilir veya daha üstün etkiler gösterdi. Sonuç olarak, bu çalışma, yeni c-Met hedefli bileşiklerin meme kanseri hücrelerinin hayatta kalmasını ve temel sinyal yollarını etkili bir şekilde bozabileceğine dair ikna edici kanıtlar sunmaktadır. Bu bulgular, çift yol inhibisyonunun terapötik potansiyelini vurgular ve bu ajanların meme kanseri tedavisi için umut verici adaylar olarak daha fazla geliştirilmesini destekler.
Özet (Çeviri)
Breast cancer (BC) remains a leading cause of cancer-related morbidity and mortality worldwide, with triple-negative and hormone receptor-positive subtypes presenting significant therapeutic challenges due to their aggressive nature and limited treatment options. Receptor tyrosine kinases (RTKs) are single pass transmembrane receptors that bind to growth factors as ligands. They have key roles in cellular metabolism, differentiation, growth, and motility. The c-Met receptor tyrosine kinase has emerged as a promising therapeutic target, given its role in tumor progression, metastasis, and resistance to therapy. This thesis aims to systematically investigate the anticancer efficacy and underlying molecular mechanisms of newly synthesized compounds designed to inhibit c-Met signaling in BC cell lines. This is a study to evaluate triazolopyridazine and triazolopyrimidine chalcone derivatives as c-Met inhibitors in BC models. The effects of newly synthesized pyridazine triazole derivatives, including C1, C2, C3, C4, and C5, were evaluated in both MDA-MB-231 and MCF-7 BC models. Cellular assays, including MTT and colony formation, were employed to assess cytotoxicity and effects on cell proliferation. Mitochondrial membrane potential, reactive oxygen species (ROS) generation, nuclear morphology, and lipid droplet dynamics were evaluated using fluorescent staining. Western blotting was performed to determine the impact of the compounds on key signaling proteins such as EGFR, Akt, and c-Met. The results demonstrated that compounds exerted potent, dose-dependent cytotoxic effects in both cell lines, significantly reducing cell viability and colony formation. These agents induced mitochondrial dysfunction, modulated ROS levels, and disrupted lipid metabolism. Western blot analysis revealed marked downregulation of EGFR and Akt, indicating effective inhibition of critical oncogenic pathways. Notably, the most active compounds showed comparable or superior effects to cabozantinib, a clinically approved multi-kinase inhibitor. In conclusion, this study provides compelling evidence that novel c-Met-targeted compounds can effectively impair breast cancer cell survival and key signaling pathways. These findings highlight the therapeutic potential of dual pathway inhibition and support further development of these agents as promising candidates for BC treatment.
Benzer Tezler
- Bazı tı̇osemı̇karbazon ve kumarı̇n bı̇leşı̇klerı̇nı̇n 6PGD ve G6PD enzı̇m aktı̇vı̇telerı̇ üzerı̇ne etkı̇lerı̇nı̇n ı̇n vı̇tro ve sı̇lı̇ko olarak araştırılması
Investigation of the effects of some thiosemicarbazone and coumarin compounds on 6PGD and G6PD enzyme activities in vitro and in silico
ANAS HAMEED MEZHER MEZHER
- Cholecystokinin'in (CCK-8) Tc-99M ile işaretlenmesi ve radyofarmasötik potansiyelinin incelenmesi
Labeling of cholecystokinin (CCK-8) with Tc-99M and investigation of its radiopharmaceutical potential
TÜRKAN ERTAY
Yüksek Lisans
Türkçe
2000
Nükleer MühendislikEge ÜniversitesiNükleer Bilimler Ana Bilim Dalı
PROF. DR. PERİHAN ÜNAK
- Clostrıdıum chauvoei aşılarının potensinin belirlenmesinde ELISA prosedürünün kullanılmasının araştırılması
Investigation of the using ELISA procedure in determining to potency of clostridium chauvoei vaccines
DEHA ALİ DENİZ
Doktora
Türkçe
2018
MikrobiyolojiAydın Adnan Menderes ÜniversitesiMikrobiyoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞÜKRÜ KIRKAN
- Çamaşır kurutma makinelerinde oluşan mekanik kayıpların incelenmesi ve yataklama sistemi optimizasyonu
Investigation of mechanical losses in laundry drying machines and optimization of bearing system
ADEM KAYTAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ZEYNEP PARLAR
- Türkiye linyit ve taşkömürlerinden metalurjik amaçla karma kok üretimi
Başlık çevirisi yok
HASAN FERİT BERK