Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığında tiyol-disülfid homeostazının hastalık aktivasyonu ile ilişkisi var mıdır?
Is there a relationship between thiol-disulfide homeostasis and disease activation in non-alcoholic fatty liver disease?
- Tez No: 945951
- Danışmanlar: DOÇ. DR. HİLMİ ERDEM SÜMBÜL
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: İç Hastalıkları, Internal diseases
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
- Enstitü: Adana Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Giriş ve Amaç: Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), karaciğerde alkol kullanımından bağımsız olarak anormal miktarda yağ birikimi ile giden, steatohepatit, karaciğer sirozu, hepatosellüler kansere kadar uzanan geniş kliniklerle görülebilen hastalıktır. Az veya hiç alkol tüketimi olmayan hastalarda, hepatositlerin %5'inden fazlasında steatoz varlığının bulunması ile tanı alır. NAFLD gelişiminde serbest oksijen radikallerinin oluşumu ve hepatositler üzerinde oluşturduğu hasar da önemli bir mekanizma olarak kabul edilmektedir. Çalışmamızda NAFLD nedeniyle artan serbest oksijen radikallerinin tiyol-disülfid homeostazını etkileyebileceği düşünülmektedir. Bu sayede NAFLD hastalarının erken evrede tanı alması ve fibrozis progresyonun yavaşlatılması açısıdan uygun yaklaşımlarda bulunabilecek zamanın kazanılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmamız prospektif, tek merkezli olacak şekilde planlandı. S.B.Ü Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları veya Gastroenteroloji polikliniklerine 30 Mayıs 2024 -30 Aralık 2024 tarihleri arasında başvuran 18 yaş üstü ve 75 yaş altı NAFLD, NASH tanısı olan, gönüllü olup aydınlatılmış onam alınan 120 hasta alındı. NAFLD tanılı hastalar NAS-CRN skorlama sistemine göre Non-NASH, Fibrozis Evre 0-1, Fibrozis Evre 2-3 olmak üzere 3 gruba ayrıldı. Her gruptan 40'ar hasta çalışmaya dahil edildi. Hastalar ile aynı yaş, cinsiyet ve VKI 'de olan 30 kişi kontrol grubu olarak alındı. Toplamda 150 kişi çalışmaya dahil edildi. Gönüllü olmayan hastalar, 18 yaş altı ve 75 yaş üstü hastalar, kalp hastlığı, endokrinolojik hastalığı, nefrolojik problemleri, akciğer hastalığı, inflamatuar hastalığı, hematolojik hastalığı, malignitesi, gebeliği, Hba1c düzeyi >9.5 ve kronik alkolizmi olan kişiler çalışmadan dışlandı. Tarama öncesi E vitamini veya Omega-3 kullanan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Statin veya fibrat kullanan hastalardan son 3 ayda sabit dozda kullananlar çalışmaya dahil edildi. Non-NASH grubuna; FİB-4 skoru 1.3' ün altında olan veya KpA düzeyi 8' in altında olup Alt, Ast, normal seviyelerde olan hastalara biyopsi yapılmadan dahil edilirken, biyopsi yapılan ve fibrozis görülmeyen hastalar da dahil edildi. Hastaların, hemogram sonuçları (beyaz küre, hemoglobin, trombosit sayıları); glukoz, Hba1c, üre, kreatnin, sodyum, potasyum, kalsiyum, albümin, alt, ast, ggt, alp, total bilirubin, direkt bilirubin, trigliserit, hdl, ldl,crp gibi biyokimyasal parametreleri; INR düzeyi gibi tetkikleri yapıldı. Hastaların karaciğer elastografi tetkikleri not alındı ve FİB-4 skorları hesaplandı. Alınan venöz kanlar vakit kaybetmeden Nüve marka NF 800R model santrifüj cihazında 10 dakika 4000 rpm santrifüj edilerek serum kısımları ayrıştırıldı. Elde edilen serum örnekleri çalışma yapılacağı zamana kadar eppendorf tüplerine konularak -80 derecede saklandı. Numune toplama aşaması tamamlandıktan sonra serum örnekleri çalışılmak üzere dış merkeze gönderildi. Tiyol/Disülfid homeostazı, Erel ve Neselioğlu tarafından geliştirilen yöntemle otomatik ve spektrofotometrik kullanılarak ölçüldü. Ticari kit (Rel Assay Diagnostics) kullanılarak total tiyol, native tiyol ve disülfid düzeyleri tespit edildi. Bulgular: Çalışma grupları, sağlıklık kontrol grubu, Non-nash grubu, Fibrozis 0-1 grubu ve Fibrozis 2-3 grubu olarak dörde ayrıldı. Çalışma gruplarının demografik verileri değerlendirildiğinde BMI ve bel çevresi değerleriyle gruplar arasında x istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık olduğu tespit edildi (sırasıyla p<0,01; p<0,01). Gruplar arasındaki farklılık incelendiğinde kontrol grubunda olan hastaların BMI ve bel çevresi değerlerinin, diğer gruplarda olan hastaların BMI ve bel çevresi değerlerine göre daha düşük olmasından kaynaklandığı tespit edildi. Total tiyol değeri ortalaması ile gruplar arasında anlamlı bir farklılık olduğu tespit edildi (p<0,01). Fibrozis 2-3 grubunda olan hastalarda, diğer gruplarda yer alan hastalara göre Total tiyol değerinin daha düşük olduğu saptandı (p<0,05). Hastaların 99 (% 66)'unun KPA değeri 8 altında, 51 (%34)'inde ise 8 üstünde idi. Fibrozis 2-3 grubunda olanlarda ise Non-nash ve Fibrozis 0-1 grubunda olanlara göre KPA değeri 8 altında olma sıklığı daha düşük idi (p<0,01). Kurulan çok değişkenli logistik regresyon modeline göre KPA değerindeki her 1 birimlik artışın, fibrozis 2-3 olma durumunu 2,49 kat (OR: 2,492) arttırdığı tespit edildi (p<0,01). Total tiyoldeki her 10 μmol/l 'lik artışın, fibrozis 2-3 olma durumundan %14 (OR:0,877) oranında koruduğu tespit edildi (p=0.01). Çalışmaya alınan hastaların fibrozis 2-3 olma durumlarının Elastografi ve total tiyol değerleriyle belirlenebilmesi için Roc Curve testi ile tanısal test performansları analiz edildi. Elastografi ve Total tiyol değerlerinin cut-off değerleri sırasıyla >8,6; <330,9 alındığında; Fibrozis 2-3 öngörmede Elastografinin sensitivitesi %85, spesifitesi %89; Total tiyolun ise sensitivitesi %72, spesifitesi %87 olarak belirlendi. Sonuç: Çalışmamızda NAFLD hastalık aktivasyonu ile tiyol-disülfid homeostazı arasındaki ilişki incelenmiştir. Kontrol grubuna kıyasla non-nash, fibrozis 0-1, fibrozis 2-3 gruplarında total tiyol ve native tiyol düzeylerinin daha düşük saptanırken disülfid düzeyi yüksek olarak saptanmıştır. Bu da NAFLD gelişiminde oksidatif stresin önemli patofizyolojik mekanizmalardan biri olduğunun göstergesidir. Mevcut çalışma NAFLD hastalarında TDH' nin bozulduğunu göstermektedir. Çalışmamızın sonucunda fibrozisi evre 2-3 düzeyinde saptamak için karaciğer elastografi kadar etikili olmasa da TDH' nin alternatif olarak kullanılabilecek biyobelirteçlerden biri olduğunu düşünmekteyiz.
Özet (Çeviri)
Introduction and Objective: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a condition characterized by the abnormal accumulation of fat in the liver, independent of alcohol consumption. Its clinical spectrum is broad, ranging from steatohepatitis to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Diagnosis is typically made when steatosis is present in over 5% of hepatocytes in patients with minimal to no alcohol intake. The formation of reactive oxygen species (ROS) and the subsequent damage they inflict on hepatocytes are considered significant mechanisms in the development of NAFLD. In our study, we hypothesize that the increased ROS due to NAFLD may impact thiol-disulfide homeostasis. We aim to investigate the relationship between disease activation and thiol-disulfide homeostasis. The ultimate goal is to enable earlier diagnosis of NAFLD patients, thereby gaining critical time to implement appropriate interventions to slow the progression of fibrosis. Materials and Methods: Our study was designed as a prospective, single-center study. A total of 120 volunteer patients aged between 18 and 75 years, diagnosed with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) or Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH), who applied to the Internal Medicine or Gastroenterology outpatient clinics at the University of Health Sciences Adana City Training and Research Hospital between May 30, 2024, and December 30, 2024, and provided informed consent, were enrolled in the study.Patients with NAFLD were stratified into three groups based on the NAS-CRN scoring system: Non-NASH, Fibrosis Stage 0–1, and Fibrosis Stage 2–3. Each group consisted of 40 patients. Additionally, 30 age-, sex-, and body mass index (BMI)-matched individuals without NAFLD were included as the control group. In total, 150 participants were enrolled in the study.Exclusion criteria included individuals who did not volunteer, those under 18 or over 75 years of age, and patients with cardiac diseases, endocrinological disorders, nephrological problems, pulmonary diseases, inflammatory or hematological conditions, malignancies, pregnancy, HbA1c >9.5%, or chronic alcoholism. Patients who had used vitamin E or omega-3 supplements prior to screening were also excluded. However, patients using statins or fibrates at a stable dose for the last 3 months were included. In the Non-NASH group, patients with a FIB-4 score below 1.3 or a liver stiffness measurement (KpA) below 8 with normal ALT and AST levels were included without liver biopsy. Additionally, biopsy-confirmed patients without fibrosis were also included in this group. Complete blood count parameters (white blood cell count, hemoglobin, platelet count), and biochemical parameters such as glucose, HbA1c, urea, creatinine, sodium, potassium, calcium, albumin, ALT, AST, GGT, ALP, total bilirubin, direct bilirubin, triglyceride, HDL, LDL, and CRP were assessed, along with INR levels. Liver elastography findings were recorded, and FIB-4 scores were calculated. Venous blood samples were immediately centrifuged using a Nüve NF 800R model centrifuge at 4000 rpm for 10 minutes to separate the serum. The obtained serum samples were stored in Eppendorf tubes at -80°C until analysis. Upon completion of the sample collection phase, the serum samples were sent to an external laboratory for analysis. The thiol/disulfide homeostasis was measured using an automated and spectrophotometric method xii developed by Erel and Neselioglu. Total thiol, native thiol, and disulfide levels were determined using a commercial kit (Rel Assay Diagnostics). Results: The study population was divided into four groups: healthy controls, Non-NASH group, Fibrosis Stage 0–1 group, and Fibrosis Stage 2–3 group. Upon evaluating the demographic characteristics of the study groups, a statistically significant difference was observed in both body mass index (BMI) and waist circumference among the groups (p<0.01 for both). This difference was attributed to the fact that individuals in the control group had significantly lower BMI and waist circumference values compared to those in the other groups. A statistically significant difference was also found in the mean total thiol levels among the groups (p<0.01). Patients in the Fibrosis Stage 2–3 group exhibited significantly lower total thiol levels compared to the other groups (p<0.05). Liver stiffness measurements (KpA) were <8 in 99 patients (66%) and ≥8 in 51 patients (34%). The frequency of having a KpA value <8 was significantly lower in the Fibrosis Stage 2–3 group compared to the Non-NASH and Fibrosis Stage 0–1 groups (p<0.01). According to the multivariate logistic regression model, each 1-unit increase in the KpA value was associated with a 2.49-fold increase in the likelihood of being in the Fibrosis Stage 2–3 group (OR: 2.492, p<0.01). Conversely, each 10 μmol/L increase in total thiol level was found to reduce the likelihood of being in the Fibrosis Stage 2–3 group by 14% (OR: 0.877, p=0.01). To evaluate the diagnostic performance of elastography and total thiol levels in predicting Fibrosis Stage 2–3 among the study participants, a Receiver Operating Characteristic (ROC) curve analysis was conducted. When the cut-off values were set at>8.6 for elastography and <330.9 for total thiol, the sensitivity and specificity for predicting Fibrosis Stage 2–3 were as follows elastography: sensitivity 85%, specificity 89%; total thiol: sensitivity 72%, specificity 87%. Conclusion: In our study, the relationship between Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) activity and thiol-disulfide homeostasis (TDH) was investigated. Compared to the control group, patients in the Non-NASH, Fibrosis Stage 0–1, and Fibrosis Stage 2–3 groups exhibited lower levels of total thiol and native thiol, whereas disulfide levels were found to be elevated. These findings suggest that oxidative stress is one of the key pathophysiological mechanisms in the development of NAFLD. The present study demonstrates that TDH is impaired in patients with NAFLD. Although not as effective as liver elastography in detecting advanced fibrosis (Stage 2–3), our results suggest that TDH may serve as a potential alternative biomarker for assessing fibrosis severity in NAFLD.
Benzer Tezler
- Çocuklarda metabolik disfonksiyon ilişkili yağlı karaciğer hastalığının oksidatif stres, inflamasyon belirteçleri ve depresyon düzeyleri ile ilişkisi
Oxidative stress, inflammation markers and depression levelin metabolic dysfunction associated fatty liver di̇sesase inchildren
SEMANUR CEYLAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Çocuk Sağlığı ve Hastalıklarıİstanbul Medeniyet ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SEBAHAT ÇAM
- Kuyruk modelleri ve analizi üzerine bir uygulama
Başlık çevirisi yok
DİDEM ÖZPULAT
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
İstatistikEge ÜniversitesiBilgisayar Bilimleri ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FİKRET İKİZ
- Dokuma kumaşlarda örgü tipinin ham kumaşın boyutları ve geometrik özellikleri üzerindeki etkilerinin araştırılması
Başlık çevirisi yok
EMEL ÖNDER
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Tekstil ve Tekstil MühendisliğiEge ÜniversitesiTekstil Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜNGÖR BAŞER
- Izgara ve altlık üstünde barındırılan ile de france X kıvırcık (Fl) ve merinos kuzularının entansif besideki performansları
Başlık çevirisi yok
ÜMRAN ŞAHAN
Yüksek Lisans
Türkçe
1987
Veteriner HekimliğiUludağ ÜniversitesiZootekni Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERDOĞAN TUNCEL