Geri Dön

PLCG2 gen mutasyonu pozitif otoinflamatuar hastalıkta genotip fenotip ilişkisi

PLCG2gene mutation positive autoinflammatory disease: Genotype-phenotype correlation

PDF İndir

  1. Tez No: 947439
  2. Yazar: CEYDA TETİK HACIOĞLU
  3. Danışmanlar: PROF. DR. AFİG BERDELİ
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Genetik, Romatoloji, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Genetics, Rheumatology, Child Health and Diseases
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ege Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 122

Özet

Giriş-Amaç: Otoinflamatuar hastalıklar(AID), enfeksiyon ya da otoimmunite kanıtı olmaksızın tekrarlayan sistemik inflamasyon atakları ile karakterize hastalık grubudur. Bu durumlar, temel bağışıklık sinyal iletim yollarını bozan genetik mutasyonlar tarafından yönlendirilir. MEFV ve NLRP3 genlerindeki mutasyonlar genellikle AID ile ilişkilendirilirken, son araştırmalar fosfolipaz C gama 2'yi kodlayan PLCG2 genindeki mutasyonların da hastalığa katkıda bulunabileceğini göstermektedir. PLCG2, hücre içi kalsiyum iletim ve bağışıklık tepkilerini düzenleyen ikinci habercilerin üretimi yoluyla B hücresi, doğal öldürücü (NK) hücre ve miyeloid hücre aktivasyonunun düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Bu çalışmada, kliniğimize otoinflamatuar hastalık şüphesiyle (tekrarlayan ateş, karın ağrısı, miyalji ve artralji) başvuran 0-18 yaş aralığındaki hastalarımızdan, prospektif olarak NGS yöntemi ile otoinflamatuar hastalıklarda saptanan MEFV, NLRP3, PLCG2, NLRC4, IL1RN, PSMB8, TNFRSF1A, MVK, PSTPIP1, NOD2, NLRP1, CARD8, NLRP12, CARD14, CECR1, LPIN2, TNFRSF11A, TMEM173, TNFAIP3, OTULIN, IL23R, TREX1, IL12RB, ELANE, NALP12, ILIORA mutasyonları çalışıldı, yalnızca PLCG2 pozitif olarak saptadığımız hastaların başvuru anındaki klinik durumu ve fizik muayene bulguları ile ilişkilendirilerek fenotip-genotip ilişkisi değerlendirildi. Klinik bulgular ve hastalık şiddeti analiz edilecek ve PLAID (PLCG2 ile ilişkili antikor eksikliği ve bağışıklık düzensizliği) ve APLAID, FCAS 3 (Ailesel Soğuk Otoinflamatuar Sendrom 3) gibi PLCG2 mutasyonlarıyla ilişkili bilinen fenotiplerle karşılaştırılacaktır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya dahil edilen 40 olgu ve ebeveynleri ile görüşülerek olgu rapor formu (atak başlangıç yaşı, ataklara eşlik eden semptom ve bulgular ve sıklıkları gibi bilgiler içeren) dolduruldu. Her olgudan 2 cc EDTA'lı tüpe kan alındı ve genetik analiz için Yeni Nesil Dizileme yöntemi kullanıldı. Sonuçlar SPSS programı ile analiz edildi. Gen mutasyonunun çalışılması amacıyla Ege Üniversitesi bünyesinde bulunan Moleküler Tıp ve Genetik Laboratuarında Next Generation Sequencing çalışıldı. Gen mutasyon sonucuna göre MEFV ve NLRP3 negatif, PLCG2 pozitif saptanan olguların genotip ile fenotip ilişkisinin ortaya konulması amaçlandı. VI Bulgular: Çalışmamızda otoinflamatuar hastalık şüphesi olan 40 hasta incelendi. Bu hastalarda otoinflamatuar hastalıklarda rastlanan mutasyonlar çalışıldı. 24 Hasta PLCG2 pozitif ve diğer mutasyonlar negatif saptandı ve bu hastalar araştırmaya dahil edildi. 24 hastada PLCG2 geninde 18 farklı mutasyon saptandı. Sonuç: PLCG2, B hücre sinyalleşmesinde kritik rol oynayan bir fosfolipaz enzimini kodlar. Literatürde, PLCG2 üzerinde germline mutasyonu olan hastalar immün yetmezlik ve nörodejeneratif bozukluklar ile ilişkilendirilirken, somatik mutasyonları, lenfoproliferatif hastalıklar ve BTK inhibitörlerine direnç gibi hematolojik bozukluklarda görülmüştür. Çalışmamızda otoinflamatuar hastalık prezentasyonu ile başvuran ve NGS ile otoinflamatuar hastalıklarda saptanan mutasyonlar çalışıldığında yalnızca PLCG2 pozitif saptanması, PLCG2'nin yalnızca adaptif immün sistemde değil, innate immün sistemde de önemli bir role sahip olabileceğini düşündürmektedir. Literatürde PLCG2 genindeki benign veya VUS olarak bildirilen mutasyonların çalışmamızdaki olgularımızda klinik olarak anlamlı olması patojenik olabileceğini göstermektedir. Ayrıca PLCG2 geninde daha önce tanımlanmamış mutasyonlar tespit edilmiş ve klinik fenotipi ortaya konulmuştur.

Özet (Çeviri)

Introduction – Aim: Autoinflammatory diseases (AID) are a group of disorders characterized by recurrent systemic inflammation attacks in the absence of evidence for infection or autoimmunity. These conditions are driven by genetic mutations that disrupt key immune signaling pathways. While mutations in the MEFV and NLRP3 genes are commonly associated with AID, recent studies suggest that mutations in the PLCG2 gene, which encodes phospholipase C gamma 2, may also contribute to disease pathogenesis. PLCG2 plays a crucial role in intracellular calcium signaling and the production of second messengers that regulate immune responses, mediating activation of B cells, natural killer (NK) cells, and myeloid cells. In this study, we prospectively evaluated pediatric patients (ages 0–18) presenting to our clinic with suspected autoinflammatory disease symptoms (recurrent fever, abdominal pain, myalgia, and arthralgia). Using next-generation sequencing (NGS), we investigated mutations associated with autoinflammatory diseases, including MEFV, NLRP3, PLCG2, NLRC4, IL1RN, PSMB8, TNFRSF1A, MVK, PSTPIP1, NOD2, NLRP1, CARD8, NLRP12, CARD14, CECR1, LPIN2, TNFRSF11A, TMEM173, TNFAIP3, OTULIN, IL23R, TREX1, IL12RB, ELANE, NALP12, and ILIORA. Among these, only patients found to have a positive mutation in PLCG2 were further evaluated for genotype-phenotype correlation based on clinical presentation and physical examination findings at initial admission. Clinical features and disease severity were analyzed and compared with known phenotypes associated with PLCG2 mutations, such as PLAID (PLCG2-associated antibody deficiency and immune dysregulation), APLAID, and FCAS 3 (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome 3). Materials and Methods: A total of 40 cases were included in the study. Informed interviews were conducted with patients and their parents, and a case report form was completed, documenting details such as age at onset of attacks, associated symptoms, and their frequency. Two milliliters of blood were collected in EDTA tubes from each patient for genetic analysis. NGS (Next Generation Sequencing) was performed at the Molecular Medicine and Genetics Laboratory of Ege University. Results were analyzed using SPSS software. The primary aim was to assess the genotype-phenotype relationship in patients with a positive PLCG2 mutation and negative results for MEFV and NLRP3 mutations. VIII Results: In total, 40 patients with suspected autoinflammatory disease were evaluated. Mutations associated with autoinflammatory diseases were screened, and 24 patients were identified with positive PLCG2 mutations while other tested genes were negative. These 24 patients were included in the final analysis. Among them, 18 different mutations in the PLCG2 gene were detected. Conclusion: PLCG2 encodes a phospholipase enzyme that plays a critical role in B- cell signaling. While germline mutations in PLCG2 have been associated in the literature with immunodeficiency and neurodegenerative disorders, somatic mutations have been implicated in lymphoproliferative disorders and resistance to BTK inhibitors. In our study, the finding of PLCG2 mutations as the only positive result in patients presenting with autoinflammatory disease symptoms highlights the potential role of PLCG2 not only in the adaptive immune system but also in the innate immune response. Moreover, the presence of clinically significant manifestations in our cohort associated with PLCG2 variants previously reported as benign or variants of uncertain significance (VUS) suggests a possible pathogenic role. Additionally, previously unreported PLCG2 mutations were identified, and their associated clinical phenotypes were described.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    439578

    A genetic analysis of autoinflammatory diseases

    Otoenflamatuar hastalıklarda genetik analiz

    AYŞE BALAMİR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2016

    Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI

  2. Tez No

    892261

    Türkiye popülasyonunda PLCG2 genindeki polimorfizmlerin alzheimer hastalığı ile ilişkisinin araştırılması

    Investigation of PLCG2 gene polymorphisms and alzheimer's disease association in the Turkish population

    SEVIM ASLANOVA

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    BiyolojiAnkara Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MUSTAFA TÜRKER DUMAN

  3. Tez No

    399279

    NGF uyarımlı nöronal farklılaşma modelinde shootin1 proteininin tanımlanması ve ilişkili hücre-içi sinyal iletim yolağının ortaya çıkarılması

    Identification of shootin1 protein and determination of related intracellular signaling pathway in an NGF-stimulated neuronal differentiation model

    VOLKAN ERGİN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    BiyolojiGazi Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EMİNE SEVDA MENEVŞE

  4. Tez No

    611610

    Caps benzeri hastalıklarda moleküler genetik değişimler ve fenotipe etkisi

    Molecular genetic changes and phenotypic effects in caps-like diseases

    SONA MAMMADOVA

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    BiyoteknolojiEge Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AFİG BERDELİ

  5. Tez No

    501836

    Deneysel proliferatif vitreoretinopati modelinde intravitreal aflibercept enjeksiyonunun inflamasyon, proliferasyon ve progresyon mekanizmaları üzerine olan etkilerinin proteomik yolla incelenmesi

    Monitoring inflammatory, proliferative and progression effects ofintravitreal aflibercept injection at the proteom level in a rat proliferative vitreoretinopathy model

    IŞIL USLUBAŞ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Göz HastalıklarıKocaeli Üniversitesi

    Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. VEYSEL LEVENT KARABAŞ

Geri Dön