Trastuzumab ve iRGD peptit ile HER2+ mide kanserine aktif hedeflendirilmiş oksaliplatin yüklü immunolipozomların tasarımı ve in vitro/in vivo olarak değerlendirilmesi
Design and in vitro / in vivo evaluation of oxaliplatin loaded immunoliposomes actively targeted to HER2 + gastric cancer with trastuzumab and iRGD peptide
- Tez No: 949416
- Danışmanlar: PROF. DR. REYHAN NESLİHAN GÜRSOY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 168
Özet
Güncel mide kanseri tedavisinde kullanılan oksaliplatin üçüncü nesil bir platin türevi antikanser ilaçtır. Antikanser ilaçların tümörlere yetersiz penetrasyonu etkinliklerini sınırlayabilmektedir. Bu tez kapsamında oksaliplatinin geleneksel kemoterapi dozajını ve yan etkilerini azaltmak ve hedefleyerek etkinliğini artırmak için lipozomal bir ilaç taşıyıcı sistemi geliştirilmiştir. Hedefleme ajanı olarak iRGD peptit ve trastuzumab kullanılmıştır. Trastuzumab ile tümör hücresindeki insan epitel büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) reseptörleri, iRGD peptit ile nöropilin-1 reseptörü hedeflenerek, tümör hücresinin vasküler ve doku geçirgenliğini artırmak ve oksaliplatinin tümör dokusunda birikimini artırmak amaçlanmıştır. Oksaliplatin etkin maddesinin miktar tayini için HPLC yöntemi kullanılmış ve valide edilmiştir. Önce oksaliplatin içeren lipozomlar ince film hidrasyonu yöntemi ile hazırlanmış ve daha sonra iRGD peptit ve trastuzumab konjugasyonu gerçekleştirilmiş ve karakterize edilmiştir. Daha sonra hazırlanan lipozom formülasyonlarının partikül büyüklüğü, yüzey yükü, ilaç yükleme etkinliği, ilaç salım profili belirlenmesi gibi in vitro karakterizasyon çalışmaları yapılmıştır. Ardından tasarlanan formülasyonların işlevselliği, hücresel bağlanması ve alımında reseptör ektileşimlerinin rolünü araştırmak için HGC27 ve NCI-N87 insan mide kanseri hücre hatları kullanılarak in vitro testler yapılmıştır. Oksaliplatin çözeltisi ile karşılaştırıldığında aktif hedeflendirilmiş ilaç yüklü lipozom formülasyonları uygulanan hücre hatlarında canlılık açısından anlamlı derecede azalma görülmüştür. Daha sonra bu formülasyonlar, tümör ilaç birikimi ve terapötik aktivite açısından ksenograft kanser oluşturulan Foxn1 nude fare modelinde farmakokinetik ve biyoyararlanım çalışması, güvenlilik çalışması, antitümöral etkinlik çalışması gerçekleştirilmiş in vivo olarak değerlendirilmiştir. In vitro ve in vivo değerlendirmeler sonucunda elde edilen verilere göre geliştirilen lipozom formülasyonu, HER2+ mide kanserine karşı bir ilaç prototipi olması yolunda umut vaad etmektedir.
Özet (Çeviri)
In current gastric cancer treatment, oxaliplatin is a third-generation platinum-based anticancer drug. However, the limited penetration of anticancer agents into tumors can reduce their therapeutic efficacy. In this thesis, a liposomal drug delivery system was developed to enhance the efficacy of oxaliplatin by reducing the required dose and associated side effects through targeted delivery. iRGD peptide and trastuzumab were used as targeting agents. The system aimed to increase the vascular and tissue permeability of tumor cells and enhance oxaliplatin accumulation in tumor tissue by targeting human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) with trastuzumab and neuropilin-1 receptor with iRGD peptide. High-performance liquid chromatography (HPLC) was used and validated to quantify oxaliplatin. First, oxaliplatin-loaded liposomes were prepared using the thin-film hydration method, followed by conjugation with iRGD peptide and trastuzumab, which were then characterized. In vitro characterization studies of the liposomal formulations were carried out, including particle size, surface charge, drug loading efficiency, and drug release profile. Subsequently, in vitro assays using human gastric cancer cell lines HGC27 and NCI-N87 were conducted to evaluate the functionality of the designed formulations and investigate the role of receptor interactions in cellular binding and uptake. Compared to the oxaliplatin solution, a significant reduction in cell viability was observed in the cell lines treated with actively targeted drug-loaded liposomal formulations. These formulations were then evaluated in vivo in a xenograft cancer model established in Foxn1 nude mice through pharmacokinetic and bioavailability studies, safety assessment, and antitumor efficacy studies to assess tumor drug accumulation and therapeutic performance. Based on the results of in vitro and in vivo evaluations, the developed liposomal formulation shows promise as a drug prototype against HER2-positive gastric cancer.
Benzer Tezler
- Effect of trastuzumab and lonıdamıne-loaded lıpıd nanopartıcles on her2+ breast cancer
Trastuzumab ve lonidamin yüklü lipid nanopartiküllerin her2+ meme kanseri üzerine etkisi
FATMA ÖZLEM ZURNACI
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
Biyolojiİstanbul Medipol ÜniversitesiMoleküler Tıp ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUSTAFA GÜZEL
- Trastuzumab ve antrasiklin içeren rejimler ile adjuvan kemoterapi almış meme kanserli hastalarda tedavinin arteriyel sertlik üzerine olan etkisinin değerlendirilmesi
Arterial stiffness analyzing in breast cancer patients after receiving antracycline based chemotherapy regimens with trastuzumab
ÖZLEM YERSAL
Tıpta Yan Dal Uzmanlık
Türkçe
2014
OnkolojiAdnan Menderes Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SABRİ BARUTCA
- Amiodaron ve trastuzumab kombinasyonunun meme kanseri hücreleri üzerindeki sitotoksik ve antianjiyogenik etkilerinin araştırılması
Investigation of cytotoxic and antiangiogenic effects of amiodarone and trastuzumab combination on breast cancer cells
BEYZANUR ŞİMŞEK
- Gambojik asit ve trastuzumab'ın her2 pozitif meme kanseri üzerine sinerjik antikanser etkilerinin incelenmesi
The analysis of synergic anticancer effects of gambogic acid and trastuzumab on her2 positive breast cancer
AHMET ÇETİN
- Gambojik asit ve trastuzumab'ın MDA-MB-453 meme kanseri hücre hattında bazı enzimler üzerine sinerjik etkileri
Synergistic effects of gambogic acid and trastuzumab on some enzymes in MDA-MB-453 breast cancer cells
ABDULLAH ALPKAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
BiyokimyaErzincan Binali Yıldırım ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MURAT ÇANKAYA