Trastuzumab ve iRGD peptit ile HER2+ mide kanserine aktif hedeflendirilmiş oksaliplatin yüklü immunolipozomların tasarımı ve in vitro/in vivo olarak değerlendirilmesi
Design and in vitro / in vivo evaluation of oxaliplatin loaded immunoliposomes actively targeted to HER2 + gastric cancer with trastuzumab and iRGD peptide
- Tez No: 949416
- Danışmanlar: PROF. DR. REYHAN NESLİHAN GÜRSOY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Güncel mide kanseri tedavisinde kullanılan oksaliplatin üçüncü nesil bir platin türevi antikanser ilaçtır. Antikanser ilaçların tümörlere yetersiz penetrasyonu etkinliklerini sınırlayabilmektedir. Bu tez kapsamında oksaliplatinin geleneksel kemoterapi dozajını ve yan etkilerini azaltmak ve hedefleyerek etkinliğini artırmak için lipozomal bir ilaç taşıyıcı sistemi geliştirilmiştir. Hedefleme ajanı olarak iRGD peptit ve trastuzumab kullanılmıştır. Trastuzumab ile tümör hücresindeki insan epitel büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) reseptörleri, iRGD peptit ile nöropilin-1 reseptörü hedeflenerek, tümör hücresinin vasküler ve doku geçirgenliğini artırmak ve oksaliplatinin tümör dokusunda birikimini artırmak amaçlanmıştır. Oksaliplatin etkin maddesinin miktar tayini için HPLC yöntemi kullanılmış ve valide edilmiştir. Önce oksaliplatin içeren lipozomlar ince film hidrasyonu yöntemi ile hazırlanmış ve daha sonra iRGD peptit ve trastuzumab konjugasyonu gerçekleştirilmiş ve karakterize edilmiştir. Daha sonra hazırlanan lipozom formülasyonlarının partikül büyüklüğü, yüzey yükü, ilaç yükleme etkinliği, ilaç salım profili belirlenmesi gibi in vitro karakterizasyon çalışmaları yapılmıştır. Ardından tasarlanan formülasyonların işlevselliği, hücresel bağlanması ve alımında reseptör ektileşimlerinin rolünü araştırmak için HGC27 ve NCI-N87 insan mide kanseri hücre hatları kullanılarak in vitro testler yapılmıştır. Oksaliplatin çözeltisi ile karşılaştırıldığında aktif hedeflendirilmiş ilaç yüklü lipozom formülasyonları uygulanan hücre hatlarında canlılık açısından anlamlı derecede azalma görülmüştür. Daha sonra bu formülasyonlar, tümör ilaç birikimi ve terapötik aktivite açısından ksenograft kanser oluşturulan Foxn1 nude fare modelinde farmakokinetik ve biyoyararlanım çalışması, güvenlilik çalışması, antitümöral etkinlik çalışması gerçekleştirilmiş in vivo olarak değerlendirilmiştir. In vitro ve in vivo değerlendirmeler sonucunda elde edilen verilere göre geliştirilen lipozom formülasyonu, HER2+ mide kanserine karşı bir ilaç prototipi olması yolunda umut vaad etmektedir.
Özet (Çeviri)
In current gastric cancer treatment, oxaliplatin is a third-generation platinum-based anticancer drug. However, the limited penetration of anticancer agents into tumors can reduce their therapeutic efficacy. In this thesis, a liposomal drug delivery system was developed to enhance the efficacy of oxaliplatin by reducing the required dose and associated side effects through targeted delivery. iRGD peptide and trastuzumab were used as targeting agents. The system aimed to increase the vascular and tissue permeability of tumor cells and enhance oxaliplatin accumulation in tumor tissue by targeting human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) with trastuzumab and neuropilin-1 receptor with iRGD peptide. High-performance liquid chromatography (HPLC) was used and validated to quantify oxaliplatin. First, oxaliplatin-loaded liposomes were prepared using the thin-film hydration method, followed by conjugation with iRGD peptide and trastuzumab, which were then characterized. In vitro characterization studies of the liposomal formulations were carried out, including particle size, surface charge, drug loading efficiency, and drug release profile. Subsequently, in vitro assays using human gastric cancer cell lines HGC27 and NCI-N87 were conducted to evaluate the functionality of the designed formulations and investigate the role of receptor interactions in cellular binding and uptake. Compared to the oxaliplatin solution, a significant reduction in cell viability was observed in the cell lines treated with actively targeted drug-loaded liposomal formulations. These formulations were then evaluated in vivo in a xenograft cancer model established in Foxn1 nude mice through pharmacokinetic and bioavailability studies, safety assessment, and antitumor efficacy studies to assess tumor drug accumulation and therapeutic performance. Based on the results of in vitro and in vivo evaluations, the developed liposomal formulation shows promise as a drug prototype against HER2-positive gastric cancer.
Benzer Tezler
- Küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinde fluoresan in-situ hibridizasyon ile her-2/neu amplifikasyonunun saptanması
Determination of her-2/neu amplification through fluorescense in-situ hybridization in non small cell lung cancer
ŞEBNEM YILDIRIMCAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2006
BiyolojiDokuz Eylül ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Y.DOÇ.DR. ÇİĞDEM ERESEN
- Meme kanserli hastalarda top2a değişiklikleri ile her-2/neu amplifikasyonunun floresan ın situ hibridizasyon yöntemi ile karşılaştırılması.
Comparison of her-2 amplification and top2a copy number changes with fluorescent in situ hybridization in breast cancer patients
ASLI REHBER BEŞER
Doktora
Türkçe
2006
Tıbbi Biyolojiİstanbul ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SENİHA HACIHANEFİOĞLU
- Trastuzumab monoklonal antikor tedavisi ile radyoterapi zamanlamasının, pulmoner fibrozis ve kardiak toksisite üzerine etkileri; Bir deneysel sıçan çalışması
the effects of timing of trastuzumab administration with radiation, on pulmonary fibrosis and cardiac toxicity; an experimental study in rats
CENK UMAY
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2007
Onkolojiİstanbul ÜniversitesiRadyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURAN ŞENEL BEŞE
- Doksorubisin ve trastuzumab'a bağlı deneysel kardiyotoksisitenin önlenmesinde melatonin, 1400W ve merkaptoetilguanidin'in yeri
The role of melatonin, 1400W and mercaptoethylguanidine in doxorubicin and trastuzumab induced cardiotoxicity
MUSTAFA ÖZTÜRK
- İnsan eritrositlerinden saflaştırılan karbonik anhidraz izoenzimleri (HCA-I ve HCA-II) üzerine bazı kemoterapi ilaçların etkilerinin incelenmesi
Investigation of the effect of some chemotherapeutic drugs on human carbonic anhydrase izoenzymes (HCA-I AND HCA-II)
FEVZİ TOPAL