Rational peptide design for targeting homodimerization of BACH2 BTB domain
BACH2 proteinin BTB bölgesinden dimerizasyonunu hedefleyen rasyonel peptit tasarımı
- Tez No: 952232
- Danışmanlar: DOÇ. DR. AHMET CAN TİMUÇİN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyofizik, Biyokimya, Moleküler Tıp, Biophysics, Biochemistry, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler ve Translasyonel Biyotıp Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 102
Özet
BACH2, transkripsiyonel bir baskılayıcı, hücre anti-oksidasyon regülatörü olan NRF2 transkripsiyion faktörünün rakibi ve BTB domain bölgesinden dimerize olan bir proteindir. Bu protein aynı zamanda tümör imunosupresyonunda da rol almaktadır. BACH2 BTB domain homodimerizasyonu aynı zamanda da fonksiyonelite açısından da gerekli olduğu bilinmektedir. Bu proteinin NRF2 tabanlı anti-oksidan tepki elemanı ve immunosupresyonundaki rollerine rağmen, literatürde herhangi bir peptit tabanlı BACH2 BTB domain homodimerizasyonu engelleme araştırılması gerçekleştirilmemiştir. Bu tezde de bu peptit tasarımı amaçlanmaktadır. Bu tezde BACH2 BTB domain monomerinin homodimerizasyonun bölgesini hedefleyen, bilgisayar hesap temelli bir peptit kütüphanesi oluşturulmuştur. Bu amaca ulaşmak için, mevcut BACH2 BTB domain yapısı literatürden alınmış ve sekans temelli bir optimizasyonla deneyde kullanılmıştır. Bu sekans temelli optimizasyona, peptit tasarımı ile devam edilmiştir ve bu tasarlanan peptitler global olarak BACH2'nin monomerinin BTB domain bölgesine kenetlendirilmiştir. Bu global kenetlenmiş BACH2 BTB-peptit yapıları sonrasında yerel kenetlenmeye tabi tutulmuş ve 500ns'lik sürelerle kenetlenme sürekliliği 3 defa simüle edilmiştir. Bu simulasyonlar, bağıl bağlanma serbest enerji analizi hesaplamaları ile takip edilmiş, peptit 13'ün pozitif kontrole göre daha yüksek bir bağıl bağlanma serbest enerji değerijne sahip olduğu görülmüştür. Bununla birlikte, bu enerji değerinin son 250 ns'de sabit olduğu RMSF, SASA, uzaklık, hidrojen bağı, tuz köprüsü, hidrofobik etkileşimler ve gerekli dinamik analizleri ile desteklenmiştir. Bu analizlere ek olarak, supernatant tüketme analizi yardımıyla peptit 13 ile kontrol peptiti için ayrışma sabiti değerleri elde edilmiştir. Sonuç olarak, BACH2 BTB domain homodimerizasyon bölgesinin yüksek afiniteli bir peptit tarafından hedeflenebileceği gösterilmiştir.
Özet (Çeviri)
BACH2 is a transcriptional repressor, an antagonist of the cellular antioxidant regulator NRF2 transcription factor, which dimerizes through its BTB domain. BACH2 has also been implicated in tumor immunosuppression. BTB domain homodimerization of BACH2 is known to be necessary for its functionality. Despite its roles in NRF2-mediated antioxidant response and immunosuppression, up until now, no studies have been implemented to design peptide-based BTB domain homodimerization inhibitors, which prompted this thesis. Here, a peptide library has been computationally designed to target the homodimerization region of the BACH2 BTB domain monomer. To achieve this goal, the currently available BACH2 BTB domain structure was retrieved and subjected to sequence-based optimization. Following sequence-based optimization, peptide structures were predicted, and these structures were globally docked to the BTB domain of the BACH2 monomer. These globally docked BACH2 BTB domain-peptides structures were subjected to local redocking and simulated 500 ns in triplicates. Following MD simulations, relative binding free energy analyses indicated that one of these peptides, peptide 13 had higher relative binding free energy levels compared with positive control. Moreover, MD analyses revealed that this relative binding free energy estimation is continuous through the last 250 ns of MD simulations through RMSF, SASA, distance, hydrogen bonding, salt bridge, hydrophobic interaction, and essential dynamics analyses. In addition to these analyses, a supernatant depletion assay has been implemented to retrieve dissociation constant values for high affinity and control peptides. Overall, it has been concluded that the BACH2 BTB domain homodimerization region could be targeted via a high-affinity peptide.
Benzer Tezler
- Computational and experimental characterization of peptide inhibitors targeting the aurora kinase A and n-Myc complex
Aurora kinaz A ve n-MYC Kompleksi'ne yönelik peptit inhibitörlerinin hesaplamali ve deneysel karakterizasyonu
LARA NASERİKHOJASTEH
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyoistatistikAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar ÜniversitesiBiyoistatistik ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMEL TİMUÇİN
- hFRα hedef proteinine karşı peptit-bazlı PET-ligandların rasyonel tasarımı
The rational design of peptide-based PET-ligands against the hFRα target protein
ERTUĞRUL İŞLEYEN
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyoteknolojiBezm-i Alem Vakıf ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ATİLLA AKDEMİR
- Design and application of nerve growth factor-β binding peptide nanofibers for neural regeneration
NGF'e bağlanan peptit nanofiberlerin dizaynı ve nöral rejenerasyon çalışmalarında uygulanması
ZEYNEP ORHAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Nörolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiNörobilim Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. AYŞE BEGÜM TEKİNAY
- Peptitlerin kendiliğinden düzenlenmesi ile biyo-esinlenilmiş nanoyapıların rasyonel tasarımı
Rational design of bio-inspired nanostructures from self-assembly of peptides
AYSEL ALIYEVA
- Moleküler modelleme metodları kullanılarak protein ve peptit etkileşimlerinin incelenmesi
Modeling of protein-peptide interactions using HADDOCK web server for cancer therapy
MOHAMMED DARWISH AL AFANDI
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
BiyokimyaGaziantep ÜniversitesiBiyokimya Bilimi ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TUĞBA TAŞKIN TOK