Mikobakteriyel enfeksiyona mendeliyen yatkınlığın genetik etiyolojisi ve ilgili gen varyantlarının immünopatogenezdeki rollerinin belirlenmesi
Genetic etiology of mendelian susceptibility to mycobacterial disease and the immunopathogenic roles of the associated gene variants
- Tez No: 953330
- Danışmanlar: PROF. DR. AYŞE EVRİM BAYRAK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: BCG, Immune system, MSMD, PID
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 322
Özet
Enfeksiyonlara karşı konak savunması, bağışıklık sisteminin doğuştan ve kazanılmış bileşenleriyle sağlanır. Doğuştan gelen bağışıklık sistemindeki kalıtsal bozukluklar, çocuklukta ağır enfeksiyonlara yol açabilen primer immün yetmezliklere (PİY) neden olabilir. Mikobakteriyel Enfeksiyonlara Mendelyen Yatkınlık (MSMD), zayıflatılmış BCG aşısı veya çevresel mikobakterilere karşı gelişen enfeksiyonlarla seyreden nadir bir PİY alt grubudur. Genellikle IFN-γ/IL-12 sinyal yolaklarındaki varyantlarla ilişkili olsa da, MSMD genetik ve klinik açıdan heterojendir. Bu çalışmada, MSMD ön tanısı almış veya klinik olarak MSMD düşünülen olgularda genetik etiyolojiyi aydınlatmak amacıyla, İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Polikliniği'ne yönlendirilen 21 indeks olguda tüm ekzom dizileme (TED) ardından in siliko analizler ve aile segregasyonu ile hastalıkla ilişkili varyantların belirlenmesi hedeflenmiştir. Bu kapsamda, MSMD ön tanısı bulunan 21 indeks olgu immünolojik ve genetik açıdan sistematik olarak değerlendirilmiştir. TED analizleri sonucunda yalnızca üç olguda bilinen MSMD genlerinde klinik önemi belirsiz (VUS) veya patojenik varyantlar saptanmıştır. Diğer 9 olguda ise primer immün yetmezlik, otofaji, DNA hasar yanıtı, metabolik ve kardiyak hastalıklarla ilişkili genlerde toplam 13 aday varyant tespit edilmiştir. Bu varyantların çoğu yanlış anlamlı olup; iki anlamsız, bir çerçeve kayması ve bir intronik kırpılma bölgesi varyantı da tanımlanmıştır. Yedi olguda anlamlı varyant bulunamamış; iki olguda ise segregasyon sonrası varyantlar klinik ilişkisiz olarak değerlendirilmiştir. Olgularda en sık gözlenen klinik bulgu ise lenfadenit (%52,4) olmuştur. Sonuç olarak, MSMD klinik spektrumunda genetik etiyolojiyi açıklamada TED önemli bir araçtır. Ancak fenotipe poligenik etkiler, modifiye edici varyantlar ve transkript düzeyindeki farklılıklar da katkıda bulunabilir. Gelecekte, genom ve RNA dizileme gibi yaklaşımlarla daha derin bilgi edinilmesi ve bireyselleştirilmiş tanı yöntemlerinin geliştirilmesi mümkün olacaktır. Anahtar Kelimeler : Bağışıklık sistemi, tüberküloz, MSMD, PİY, TED Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi (İÜBAP /TDK-2023-39951), Türkiye Sağlık Enstitüleri Başkanlığı (TUSEB-2022-A9-28202) tarafından YÖK 100/2000 Doktora Bursu Programı kapsamında, Pandemi Dönemi'ne özel olarak açılan çağrı çerçevesinde Enfeksiyon Hastalıklarının İmmünolojisi öncelikli alanında desteklenmiştir.
Özet (Çeviri)
Host defense against infections is provided by innate and acquired components of the immune system. Inherited defects in the innate immune system may result in primary immunodeficiencies (PIDs), causing severe infections, particularly in childhood. Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD) is a rare PID subtype, marked by infections from attenuated BCG vaccine or environmental mycobacteria. While typically associated with variants in IFN-γ/IL-12 signaling pathways, MSMD displays considerable genetic and clinical heterogeneity. This study aimed to investigate the genetic basis of MSMD through whole exome sequencing (WES) and in silico analyses in 21 index cases and their family members referred to the Medical Genetics Clinic at Istanbul Faculty of Medicine with a diagnosis or suspicion of MSMD. All cases were systematically evaluated immunologically and genetically.WES identified variants of uncertain significance (VUS) or pathogenic variants in known MSMD genes in three cases. In 9 others, 13 candidate variants were found in genes associated with PID, autophagy, DNA repair, and metabolic or cardiac diseases. Most of these were missense variants, along with two nonsense, one frameshift, and one splice-site variant.No significant variants were identified in seven cases, and in two cases, the variants were excluded from the study following segregation analysis. The most common clinical feature observed was lymphadenitis (52.4%). In conclusion, WES is crucial in explaining MSMD genetic etiology, but polygenic factors, modifier variants, and transcript-level changes may also impact the phenotype. Future genomic and transcriptomic approaches could provide deeper insights and personalized diagnostic strategies.
Benzer Tezler
- Çocukluk çağı tüberküloz olgularında IL-12p40, IL-12Rβ1, IFNɣR1, IFNɣR2 gen mutasyonlarının araştırılması
Investigation of IL-12p40, IL-12Rβ1, ıfnɣr1, ıfnɣr2 gene mutations in childhood tuberculosis
MERVE SAKA GÜVENÇ
- IL-12 reseptör beta 1 ekspresyonunun hücre yüzeyinde flow sitometrik olarak değerlendirme yöntemi ile homozigot ve heterozigot eksikliklerin taranması
Screening of homozygous and heterozygous IL-12 beta 1 deficiencies by demostration of IL -12 beta 1 expression on the surface of lmphocytes using flow cytometer
ÇAĞMAN SUN
Yüksek Lisans
Türkçe
2003
Allerji ve İmmünolojiHacettepe Üniversitesiİmmünoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. Ş. ÖZDEN SANAL
- Samsun ilinde akvaryum balıklarında mikobakteriyel türlerin dağılımlarının belirlenmesi
Determination of the distribution of mycobacterial species in aquarium fish in Samsun province
İLKER HANCI
Doktora
Türkçe
2023
Veteriner HekimliğiOndokuz Mayıs ÜniversitesiSu Ürünleri Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERTAN EMEK ONUK
- Besin maddelerinden Mycobacterium sp. izolasyonu
Isolation of Mycobacterium sp. from food products
SERAP DÜLGERBAKİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2005
BiyolojiAfyon Kocatepe ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF.DR. MUHSİN KONUK