Fizyolojik tabanlı farmakokinetik modelleme tekniği kullanılarak özel popülasyonlara doz ekstrapolasyonu
Dose extrapolation to special populations using physiologically based pharmacokinetic modelling technique
- Tez No: 954959
- Danışmanlar: PROF. DR. SİBEL ÖZYAZGAN, DR. ÖĞR. ÜYESİ ANDLEEB BUKHARI
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa
- Enstitü: Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 112
Özet
Fizyolojik tabanlı farmakokinetik(FTFK) modelleme, son dönemde ortaya çıkan 2 kavram olan model bilgilendirilmiş ilaç geliştirme ve model bilgilendirilmiş hassas dozlama kapsamında uygulaması giderek artan yeni nesil modelleme yöntemidir. FTFK modellemenin mekanistik doğası ve çok fazla içsel parametre işlemesi, empirik modelleme yöntemleri olan klasik farmakokinetik modelleme yöntemlerine göre en önemli avantajıdır. FTFK modelleme özellikle değişen fizyolojik ve anatomik ortamdaki farmakokinetik değişiklikleri ölçebilmektedir. FTFK modellemenin bu yeteneği sayesinde özellikle yetişkin sağlıklı(normal) popülasyondan özel popülasyonlara doz ekstrapolasyonu yapılabilmektedir. Böylelikle özel popülasyonların değişen farmakokinetik özellikleri ile ilgili ön veri oluşturulabilmektedir. Bu avantajlarından dolayı çalışmamızda FTFK modelleme kullanarak özel popülasyonda farmakokinetik profili belirlenip, doz ekstrapolasyonu yapılmıştır. İtrakonazol 3 metaboliti ile birlikte kendi metabolizma enzimini inhibe etmektedir. Bu oto-inhibisyon çoklu dozlarda ilaç akümülasyonuna ve yarılanma ömrünün uzamasına sebep olmaktadır. Böylece itrakonazol kompleks ve non-linear bir farmakokinetik profili sergiler. Ayrıca itrakonazol logP değeri 5'ten büyük bir kimyasal moleküldür. Bu durum yoğun lipofiliklik göstergesidir. Yoğun lipofilik ilaçlar, obez popülasyonlarda normal-kilolu popülasyonlardan daha fazla yağ dokusuna dağılarak hem yarılanma ömrünün beklenenden de daha fazla uzamasına hem de normal-kilolu popülasyona göre düşük plasma itrakonazol konsantrasyon profili sergilemesine sebep olur. Bu farmakokinetik özellikler obez popülasyonda etkin tedavi konsantrasyonlarına ulaşma süresinin gecikmesine sebep olmaktadır. Bu senaryoda itrakonazol için obez popülasyonda etkin tedaviye ulaşacak alternatif doz rejimi belirlenmesi (özellikle yükleme dozu) önem arz etmektedir. Çalışmamızda hem obez popülasyon hem de normal-kilolu popülasyon için etkin tedavi değerlerine erken dönemde ulaşacak alternatif doz rejimleri belirlendi. Alternatif doz rejimi uygulandığında obez popülasyonda itrakonazol 5. günde hedef tedavi çukur konsantrasyonuna ulaşmışken, etiket tedavisi uygulandığında 21 gün boyunca hedef tedavi çukur konsantrasyonuna ulaşılamamıştır. İtrakonazol etiketinde tedavi ve profilaksi için ayrı dozlama rejimleri bulunmamaktadır. Ancak 2018 yayınlanan meta-analiz İtrakonazol profilaksisi için 0,25 mg/L, tedavi için 0,5 mg/L hedef çukur konsantrasyonu tavsiye etmektedir. Özellikle oto-inhibisyon sebebiyle itrakonazol dozu artıkça hızlı bir şekilde toksik konsantrasyona çıkılma potansiyeli vardır. Itrakonazol çukur konsantrasyonu düşük tutulması toksik konsantrasyonlara çıkılmasına karşı bir önlem oluşturur. Çalışmamızda ayrıca alternatif profilaksi rejimleri belirlenmiştir. Böylece toksisite oranı alternatif tedavi rejimi simülasyonuna göre obez popülasyonda ortalama %13,4 azalabilirken, normal-kilolu popülasyonda toksisite oranı ortalama %15,2 azalabilir.
Özet (Çeviri)
Physiologically based pharmacokinetic modeling (PBPK) is a new generation modeling method that is increasingly being applied in the context of two emerging concepts: model-informed drug development (MIDD) and model-informed precision dosing (MIPD). The mechanistic nature of PBPK modeling and its handling of extensive internal parameters is its most significant advantage over classical pharmacokinetic modeling methods, which are empirical modeling techniques. PBPK modeling is particularly capable of quantifying pharmacokinetic changes in varying physiological and anatomical environments. This capability allows for dose extrapolation from adult healthy (normal) populations to special populations. Thus, preliminary data on the altered pharmacokinetic characteristics of special populations can be generated. Due to these advantages, in our study, a pharmacokinetic profile was determined in a special population using PBPK modeling, and dose extrapolation was performed. Itraconazole, along with its three metabolites, inhibits its own metabolic enzyme. This auto-inhibition leads to drug accumulation and prolonged half-life with multiple doses. Consequently, itraconazole exhibits a complex and non-linear pharmacokinetic profile. Additionally, itraconazole's logP value exceeding 5 indicates high lipophilicity. Highly lipophilic drugs, due to their increased distribution into adipose tissue in obese populations compared to normal-weight populations, result in both a more prolonged half-life than anticipated and a lower plasma itraconazole concentration profile relative to normal-weight individuals. These pharmacokinetic characteristics delay the time to reach effective therapeutic concentrations in obese populations. In this scenario, determining an alternative dosing regimen (especially a loading dose) to achieve effective treatment in the obese population is crucial for itraconazole. In our study, alternative dosing regimens were determined for both obese and normal-weight populations to achieve effective treatment values at an early stage. When an alternative dosing regimen was applied, itraconazole reached the target trough concentration on day 5 in the obese population, whereas the target trough concentration could not be reached for 21 days with the label treatment. The itraconazole label does not include separate dosing regimens for treatment and prophylaxis. However, a meta-analysis published in 2018 recommends a target trough concentration of 0,25 mg/L for itraconazole prophylaxis and 0,5 mg/L for treatment. Especially due to auto-inhibition, there is a potential for rapid escalation to toxic concentrations as the itraconazole dose increases. Maintaining a low itraconazole trough concentration serves as a precaution against reaching toxic concentrations. In our study, alternative prophylaxis regimens were also determined. Thus, the toxicity rate could be reduced by an average of 13,4% in the obese population and by an average of 15,2% in the normal-weight population according to the simulation of the alternative treatment regimen.
Benzer Tezler
- Bulanık kontrol tabanlı fizyolojik odaklı akıllı ev tasarımı
Fuzzy control based physiological focused smart home design
FATİH TAHTASAKAL
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiKahramanmaraş Sütçü İmam ÜniversitesiElektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUSTAFA ŞEKKELİ
- Zihinsel aritmetik ve motor görüntü tabanlı fizyolojik sinyallerin değerlendirilmesi
Evaluation of mental arithmetic and motor image based physiological signals
MERVE KOÇYİĞİT
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Mühendislik BilimleriErciyes ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞEGÜL GÜVEN
- Development of algorithms and signal enhancement techniques for seismocardiogram-based hemodynamic parameter estimation
Sismokardiyogram tabanlı hemodinamik parametre tahmini için algoritma geliştirme ve sinyal iyileştirme teknikleri
BERKE KİZİR
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolKoç ÜniversitesiBilgisayar Bilimleri ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ BEREN SEMİZ GÜRSOY
- An affective framework for brain computer interfaces using transfer learning in virtual environments
Sanal ortamlarda transfer öğrenme kullanılarak beyin bilgisayar arayüzleri için duyuşsal çerçeve oluşturulması
MEHMET ALİ SARIKAYA
Doktora
İngilizce
2024
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÖKHAN İNCE
- Dynamic difficulty adjustment of rehabilitation tasks throughreal-time emotion feedback and performance
Duygu durumu ve performansın gerçek zamanlı geribildirimi aracılığıyla rehabilitasyon egzersizlerinin zorluk düzeyinin dinamik olarak ayarlanması
FATİH ÖZKUL
Doktora
İngilizce
2019
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiYeditepe ÜniversitesiElektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DUYGUN EROL BARKANA