Epıgenetıc regulatıon of epıthelıal to mesenchymal transıtıon by hıstone varıant H3.3
Epitelyalden mezenkimale geçişin H3.3 histon varyantı ile epigenetik regülasyonu
- Tez No: 956501
- Danışmanlar: DOÇ. DR. HANİ ALOTAİBİ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Biyomühendislik, Genetik, Biology, Bioengineering, Genetics
- Anahtar Kelimeler: EMT, Histone Variantları, H3.3, Transkripsiyonel Ağlar, Heterojenite, EMT, Histone Variants, H3.3, Transcriptional Networks, Heterogeneity
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 107
Özet
Epitelden mezenkimale geçiş (EMT), epitel hücrelerin polaritelerini ve hücre-hücre yapışma özelliklerini kaybederek artmış hareketlilik ve invazivlik gibi mezenkimal özellikler kazandığı temel bir biyolojik süreçtir. EMT, embriyonik gelişim, yara iyileşmesi, embriyonik kök hücre farklılaşması ve proliferasyonu gibi çeşitli biyolojik süreçlerde önemli roller üstlenmektedir. Ayrıca, tümör progresyonu, metastaz, apoptoz direnci, kemoterapiye direnç gibi patolojik süreçlerle de ilişkilidir. EMT'nin transkripsiyonel düzeydeki düzenlenmesi iyi tanımlanmış olmasına rağmen, epigenetik kontrol mekanizmaları ve özellikle histon varyantlarının katkısı konusunda mevcut bilgiler oldukça sınırlıdır. Son çalışmalar, histon varyantı H2A.Z'nin yokluğunun epitel belirteçlerini baskılarken mezenkimalleri artırdığını ve bunun sonucunda EMT-benzeri bir fenotip ortaya çıktığını göstermiştir. Histon varyantı H3.3, hücre korunumu, kromatin yeniden düzenlenmesi, gen ekspresyonu ve genom bütünlüğü gibi süreçlerde kilit rol oynayan önemli bir epigenetik düzenleyicidir. H3.3'ün mutasyonları ve yanlış düzenlenmesi, kanserle ilişkili olarak tanımlanmıştır. H2A.Z'nin nükleer homeostaz, gen ekspresyonu ve mitoz üzerindeki H3.3 histon varyantı ile örtüşen işlevleri göz önünde bulundurulduğunda, H3.3 histon varyantının EMT üzerinde önemli etkileri olabileceği hipotezi öne sürülmüştür. Bu doğrultuda, epitelden mezenkimal geçişin H3.3 histon varyantı tarafından epigenetik olarak nasıl düzenlendiğinin anlaşılması hedeflenmiştir. Bu amaçla, üç farklı hücre modelinde; MCF10A ve NMuMG hücrelerinde TGFβ ile indüklenen EMT süreci ve B6Blu fare embriyonik kök hücrelerinde nöronal farklılaşma, karşılaştırmalı analizler gerçekleştirilmiştir. EMT'nin düzenlenmesindeki doğrudan rolünü ortaya koymak için H3.3A genine karşı siRNA aracılı susturma uygulanmış ve model sistemlerde EMT ve H3.3A yokluğu süreçleri detaylı bir şekilde analiz edilmiştir. Sonuç olarak, bulgularımız histon varyantı H3.3A'nın EMT'nin düzenlenmesinde rol oynadığına dair yeni bir bakış açısı sunmaktadır. H3.3A'nın baskılanması bağlama bağlı şekilde EMT-benzeri bir fenotipin oluşmasına ve temel epitel ile mezenkimal belirteçlerin ifadesinin değişmesine yol açmıştır.
Özet (Çeviri)
Epithelial to mesenchymal transition (EMT) is a fundamental biological process in which epithelial cells lose their polarity and cell-cell adhesion properties and acquires mesenchymal traits such as increased motility and invasiveness. EMT plays essential roles in biological processes such as embryonic development, wound healing, embryonic stem cell differentiation and proliferation. In addition to its regulatory functions, it is also significantly associated with pathological contexts including tumour progression, metastasis, and resistance to apoptosis and chemotherapy. The transcriptional regulation of EMT has been well characterised. However, current knowledge on its epigenetic control, especially the contribution of histone variants remains limited. Recent publications showed that the depletion of histone variant H2A.Z downregulated epithelial and upregulated mesenchymal markers resulting in an EMT-like phenotype. Histone variant H3.3 is a key epigenetic regulator with important roles in cell maintenance, chromatin remodelling, gene expression and genome integrity. Mutations and mis-regulation of H3.3 have been identified as associated with cancers. With the overlapping functions of H2A.Z on control of nuclear homeostasis, gene expression and mitosis, we hypothesised that histone variant H3.3 might have significant implications on EMT. Considering these, we aim to provide an understanding of the epigenetic regulation of EMT by the histone variant H3.3 by comparison in 3 different cell models, TGFβ induced EMT of MCF10A and NMuMG cells and neuronal differentiation of mouse embryonic stem cell B6Blu. We employed siRNA mediated H3.3A knockdown to understand its direct role in the regulation of EMT with detailed analysis of model systems through EMT and H3.3A depletion processes. Taken together, our findings present novel insight into the regulation of epithelial to mesenchymal transition by histone variant H3.3A in a context dependant manner as its knockdown induced EMT-like phenotype and altered the expression of key epithelial and mesenchymal markers in a context dependant manner.
Benzer Tezler
- Investigation of functional contribution of H1E In EMT and MET
EMT ve MET'de H1E'nin fonksiyonel katkısının incelenmesi
GKAMZE IMPRAIMOGLOU KAFAZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyolojiDokuz Eylül ÜniversitesiGenom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HANİ ALOTAİBİ
- Epigenetics of the mesenchymal to epithelial transition
Mezenkimal epitelyal dönüşümün epigenetiği
İNCİ YAPRAK
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyolojiDokuz Eylül ÜniversitesiGenom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HANİ ALOTAİBİ
- A novel role for 5-hmC in the regulation of cancer testis gene expression in cancer and mesenchymal to epithelial transition
Kanserde ve mezenkimalden epitele geciş sürecinde 5-hmC'nin kanser testis gen ifadesindeki özgün rolü
SİNEM YILMAZ ÖZCAN
Doktora
İngilizce
2014
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ALİ OSMAY GÜRE
- Molecular mechanisms of senescence response to transforming growth factor-beta in liver cancer
Karaciğer kanserinde başkalaştırıcı büyüme etmeni-beta?ya bağlı yaşlanma yanıtının moleküler mekanizmaları
ŞERİF ŞENTÜRK
Doktora
İngilizce
2010
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET ÖZTÜRK
- Elf3 regulated transcriptome dynamics during mesenchymal to epithelial transition
Mezenkimel epitel geçiş sırasında Elf3 ile regüle edilen transkriptom dinamikleri
HAMDİYE UZUNER
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
GenetikDokuz Eylül ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÖKHAN KARAKÜLAH
DR. ÖĞR. ÜYESİ HANİ ALOTAİBİ