Geri Dön

Lipopolisakkarid ile oluşturulan endotoksemide prolil oligopeptidaz inhibitörünün böbrek üzerindeki etkileri

The effects of prolyl oligopeptidase inhibitor on kidney in lipopolysaccharide-induced endotoxemia

PDF İndir

  1. Tez No: 958900
  2. Yazar: BERNA ÇOLAK
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. ASLI KANDİL
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Fizyoloji, Physiology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstanbul Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Zooloji Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 143

Özet

Bir endotoksin olan lipopolisakkarid (LPS) sistemik inflamatuvar yanıtı indükleyerek endotoksemiye neden olur ve sepsisin başlangıcındaki klinik özellikleri taklit eder. Sepsis, vücudun enfeksiyöz bir ajana karşı gelişen sistemik inflamatuvar yanıtı tanımlayan ve ilerleyen evrelerinde çoklu organ fonksiyon bozukluğuna ve ölüme yol açabilen ciddi bir sendromdur. Akut böbrek hasarı (ABH), sepsisin yaygın ve ciddi komplikasyonlarından biri olup yüksek morbidite ve mortalite oranları ile yakından ilişkilidir. Sepsise bağlı ABH'nin patofizyolojisi oldukça karmaşık ve çok faktörlü bir yapıya sahiptir. Sepsise bağlı gelişen sistemik vazodilatasyon, hipotansiyona ve dolayısıyla böbrek perfüzyonunun azalmasına yol açarak renin angiotensin sistemi (RAS) dahil olmak üzere karmaşık sinirsel ve hormonal mekanizmaların aktive olmasına neden olur. RAS aktivasyonu, intravaskülar hacmin korunması ve arteriyel kan basıncının artırılması yoluyla hemodinamik stabilitenin sağlanmasına katkıda bulunur. RAS'ın bir üyesi olan prolil oligopeptidaz (POP)'ın fonksiyonu, LPS ile oluşturulan endotoksemide tam olarak bilinmemektedir. Bu çalışma kapsamında, LPS ile oluşturulan endotoksemide ABH'de seçici bir POP inhibitörü olan KYP-2047'nin potansiyel etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Bu çalışmada, 32 adet Sprague-Dawley erkek sıçan kullanıldı. Hayvanlar kontrol, LPS, LPS+KYP-2047 ve KYP-2047 olmak üzere 4 gruba ayrıldı. LPS (4 mg/kg)'nin intravenöz (iv) uygulanması ile deneysel endotoksemi modeli oluşturuldu. LPS uygulanmasından üç saat sonra hayvanlara POP inhibitörü olan KYP-2047 (5 mg/kg) intraperitonal (ip) olarak uygulandı. LPS uygulamasından 6 saat sonra analizler için hayvanlardan kan ve böbrek doku örnekleri alındı. Elde edilen veriler istatistiksel olarak analiz edildi. LPS grubunda arteriyal kan gazı parametrelerinde, pH, standart bikarbonat (cHCO3- (P,st)c), standart baz fazlalığı (cBase (Ecf)c), kalsiyum iyon konsantrasyonu (cCa+2), plazma osmolalite (mOsmc) ve D-glukoz konsantrasyonu (cGlu) değerlerinin kontrol grubuna göre azaldığı, hidrojen iyon konsantrasyonu (cH+c), FMetHb (total hemoglobin içerisindeki methemoglobin fraksiyonu) ve L-Laktat konsantrasyonu (cLac) değerlerinin arttığı tespit edildi. LPS+KYP-2047 grubunda pH değerlerinin LPS grubuna göre arttığı, cH+c ve FMetHb değerlerinin azaldığı belirlendi. cCa+2, cHCO3- (P,st)c, cBase (Ecf)c, mOsmc, cGlu ve cLac değerlerinin LPS grubuna benzediği saptandı. KYP-2047 grubuna ait arteryal kan parametre değerlerinin kontrol grubuna benzer olduğu tespit edildi. LPS grubunda, granülosit sayısı (GRA) ve yüzdesi (GR%) değerlerinin kontrol grubuna göre arttığı, lenfosit sayısı (LYM) ve yüzdesi (LY%) ile platelet sayısı (PLT) ve yüzdesi (PCT) değerlerinin azaldığı tespit edildi. LPS+KYP-2047 grubunda, GRA, GR%, LYM, LY%, PLT ve PCT değerlerinin LPS grubuna benzer olduğu belirlendi. KYP-2047 grubuna ait hemogram parametrelerin kontrol grubuna benzer olduğu saptandı. LPS grubunda biyokimyasal analizlerde, serum albumin seviyelerinin kontrol grubuna göre azaldığı, serum kreatin seviyesinin arttığı ancak anlamlılık göstermediği belirlendi. C-reaktif protein (CRP)'nin serum ve dokuda, tümör nekroz faktör-α (TNF-α)'nın dokuda, böbrek hasar molekülü-1 (KIM-1)'in serum ve dokuda kontrol grubuna göre arttığı tespit edildi. LPS+KYP-2047 grubunda albumin düzeyinin LPS grubuna benzer olduğu saptandı. CRP, TNF-α, interlökin (IL)-6 düzeylerinin kontrol grubuna benzer olduğu görüldü. KIM-1 serum ve doku seviyelerinin kontrol grubuna göre yüksek olduğu belirlendi. KYP-2047 grubunda albumin düzeylerinin kontrole göre azaldığı belirlendi. CRP, TNF-α, IL-6 düzeylerinin kontrol grubuna benzer olduğu görüldü. KIM-1 serum ve doku seviyelerinin kontrol grubuna göre arttığı tespit edildi. LPS grubunda, serum ve dokuda angiotensin (Ang) I ile serumda Ang II seviyelerinin kontrol grubuna göre arttığı belirlendi. LPS+KYP-2047 grubunda renin, Ang I, Ang II, Ang I (1-7), angiotensin dönüştürücü enzim (ACE) ve ACE2 düzeylerinin kontrol grubuna benzer olduğu görüldü. KYP-2047 grubunda renin, Ang I, Ang II, Ang I (1-7), ACE ve ACE2 düzeylerinin kontrol grubuna benzer olduğu saptandı. LPS grubunda Western blot analizleri sonucunda böbrek dokusunda hepatit A virüs hücre reseptörü-1 (HAVCR1)/KIM-1, renin, Ang II ve ACE düzeylerinin kontrol grubuna göre arttığı belirlendi. LPS+KYP-2047 grubunda (HAVCR1)/KIM-1, renin, Ang II ve ACE değerlerinin LPS grubuna göre azaldığı saptandı. KYP-2047 grubunda HAVCR1/KIM-1, Ang II, ACE değerlerinin kontrol grubuna göre arttığı tespit edildi. LPS uygulamasıyla böbrek korteksinde doku hasarının meydana geldiği, lökosit infiltrasyonu, ödem ve kanama odaklarının olduğu tespit edildi. LPS+KYP-2047 grubunda, böbrek korteksindeki hasarın LPS grubuna göre azaldığı ancak kontrol grubuna göre hasarın halen yüksek olduğu belirlendi. Ayrıca, kanama alanlarının varlığının devam ettiği, peritübülar alanlarda ve glomerulusta da yaygın lökosit infiltrasyonun olduğu tespit edildi. KYP-2047 grubunda böbrek korteksi birçok bölgede kontrol grubuna benzemekle birlikte, bazı morfolojik değişikliklere rastlandı. Sonuç olarak, bu çalışmadan elde edilen bulgular, LPS ile oluşturulan endotoksemide POP inhibitörünün potansiyel terapötik etkilerinin inflamasyon ve RAS ile ilişkili olabileceğini işaret etmiştir.

Özet (Çeviri)

Lipopolysaccharide (LPS), an endotoxin, induces a systemic inflammatory response, leading to endotoxemia and mimicking the early clinical features of sepsis. Sepsis is a severe syndrome characterized by a systemic inflammatory response to an infectious process, which, in its advanced stages, can result in multiple organ dysfunction and death. Acute kidney injury (AKI) is a common and serious complication of sepsis and is strongly associated with high rates of morbidity and mortality. The pathophysiology of sepsis-induced AKI is highly complex and multifactorial. Sepsis-induced vasodilation often leads to systemic hypotension and reduced renal perfusion, thereby triggering the activation of various neurohormonal mechanisms, including the renin-angiotensin system (RAS). RAS activation contributes to the maintenance of hemodynamic stability by preserving intravascular volume and increasing arterial blood pressure. The function of prolyl oligopeptidase (POP), a member of the RAS, in LPS-induced endotoxemia remains unclear. This study aimed to investigate the potential effects of KYP-2047, a selective POP inhibitor, on AKI in LPS-induced endotoxemia. In this study, 32 male Sprague-Dawley rats were used and divided into four groups: control, LPS, LPS+KYP-2047, and KYP-2047. An experimental endotoxemia model was established by intravenously (iv) administering LPS (4 mg/kg). Three hours following LPS administration, the POP inhibitor KYP-2047 (5 mg/kg) was administered intraperitoneally (ip) to the LPS-treated animals. Blood and kidney tissue samples were collected from the animals for analysis 6 hours after LPS administration. The obtained data were statistically analyzed. In the LPS group, it was determined that arterial blood gas parameters, pH, standard bicarbonate (cHCO3- (P,st)c), standard base excess (cBase (Ecf)c), calcium ion concentration (cCa+2), plasma osmolality (mOsmc), and D-glucose concentration (cGlu) were significantly decreased compared to the control group, whereas hydrogen ion concentration (cH+c), methemoglobin fraction within total hemoglobin (FMetHb), and L-lactate concentration (cLac) were significantly increased. In the LPS+KYP-2047 group, pH levels were significantly increased compared to the LPS group, while cH+c and FMetHb levels were significantly reduced. It was determined that cCa+2, cHCO3- (P,st)c, cBase (Ecf)c, mOsmc, cGlu, and cLac values were similar to those in the LPS group. Arterial blood gas parameters in the KYP-2047 group were found to be similar to those in the control group. In the LPS group, granulocyte count (GRA) and percentage (GR%) values were found to be increased compared to the control group, while lymphocyte count (LYM) and percentage (LY%), as well as platelet count (PLT) and percentage (PCT) were significantly decreased. In the LPS+KYP-2047 group, the levels of GRA, GR%, LYM, LY%, PLT, and PCT were similar to those in the LPS group. Hemogram parameters in the KYP-2047 group were found to be similar to those in the control group. In the LPS group, biochemical analyses revealed that serum albumin levels were significantly decreased compared to the control group, while serum creatinine levels increased, though this increase was not statistically significant. Levels of C-reactive protein (CRP) in serum and tissue, tumor necrosis factor-α (TNF-α) in tissue, and kidney injury molecule-1 (KIM-1) in both serum and tissue were significantly increased compared to the control group. In the LPS+KYP-2047 group, albumin levels were similar to those in the LPS group. CRP, TNF-α, and interleukin (IL)-6 levels were found to be similar to those in the control group. KIM-1 levels remained elevated in both serum and tissue compared to the control group. In the KYP-2047 group, albumin levels were found to be decreased compared to the control group. CRP, TNF-α, and IL-6 levels were observed to be similar to those in the control group. Serum and tissue KIM-1 levels were found to be increased compared to the control group. In the LPS group, levels of Angiotensin (Ang) I in serum and tissue, and Angiotensin II in serum were increased compared to the control group. In the LPS+KYP-2047 group, the levels of renin, Ang I, Ang II, Ang I (1-7), angiotensin converting enzyme (ACE), and ACE2 were comparable to those of the control group. In the KYP-2047 group, levels of renin, Ang I, Ang II, Ang I (1-7), ACE, and ACE2 were similar to the control groups. As a result of Western blot analysis in the LPS group, the levels of hepatitis A virus cellular receptor 1 (HAVCR1)/ KIM-1, renin, Ang II, and ACE in kidney tissue were significantly increased compared to the control group. In the LPS+KYP-2047 group, the levels of (HAVCR1)/ KIM-1, renin, Ang II, and ACE were significantly decreased compared to the LPS group. In the KYP-2047 group, the levels of HAVCR1/KIM-1, Ang II, and ACE were significantly increased compared to the control group. LPS administration resulted in tissue damage in the renal cortex, characterized by leukocyte infiltration, edema, and hemorrhagic areas. In the LPS+KYP-2047 group, renal cortical damage was reduced compared to the LPS group; however, it remained significantly higher than in the control group. Moreover, the presence of hemorrhagic areas persisted, along with widespread leukocyte infiltration in the peritubular areas and glomeruli. In the KYP-2047 group, the renal cortex largely resembled that of the control group; however, some morphological alterations were noted. In conclusion, the findings from this study suggest that the potential therapeutic effects of the POP inhibitor in LPS-induced endotoxemia may be associated with inflammation and RAS.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    102826

    Deneysel endotoksemide nitrik oksit sentaz inhibisyonunun karaciğer ve böbrek fonksiyonlarına etkileri

    The Effects of nitric oxide synthase inhibition on liver and kidney functions in experimental endotoxemia

    MEHMET ÖZEK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2000

    Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul Üniversitesi

    Farmakoloji ve Klinik Farmokoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHMET GÜNGÖR

  2. Tez No

    130801

    Lipopolisakkarid uygulanan albino farelerin (Balb/C) böbreklerindeki nitrik oksit sentaz aktivitesi ve jukstaglomerular aygıt arasındaki ilişki

    Relationship between nitric axide synthase activity and juxtaglomerular apparatus in the kidneys of albino (Balb/C) mice treated with lipopolysaccaride

    ASLI KANDİL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2003

    Biyolojiİstanbul Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. CİHAN DEMİRCİ

  3. Tez No

    329011

    Lipopolisakkarit ile indüklenen endotoksemik rat modelinde ketamin, propofol ve ketafol kullanımının inflamasyon ve oksidatif stres üzerine etkisi

    Effects of ketamine, propofolandketofol on theinflammationandoxidativestress in LPS-inducedendotoxemicrat model

    ABDULKERİM YILDIZ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    BiyokimyaGazi Üniversitesi

    Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYSEL ARICIOĞLU

  4. Tez No

    306193

    Endotoksemide meloksikam uygulamasının serum vitamin düzeylerine etkisi

    Effect of meloxicam on serum vitamin levels during endotoxemia

    AKİLE ÖZLEM YURT

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    Eczacılık ve FarmakolojiSelçuk Üniversitesi

    Farmakoloji ve Toksikoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ENVER YAZAR

  5. Tez No

    570041

    Lipopolisakkarit uygulanan sıçanların renin-anjiyotensin sistemindeki konneksinlerin dağılımında askorbik asidin rolü

    Role of ascorbic acid in distribution of connexins in renin angiotensin system of lipopolysaccharide-treated rats

    TUĞBA KAŞKAVALCI

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Biyolojiİstanbul Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CİHAN DEMİRCİ TANSEL

Geri Dön