Sıçanlarda prenatal VPA uygulaması ile OSB modeli oluşmasında NAD+ ilişkili sinyal yolaklarının olası etkileri
Potential effects of NAD+ related pathways on prenatal VPA induced rat model of ASD
- Tez No: 959043
- Danışmanlar: PROF. DR. BÜLENT GÖREN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Fizyoloji, Physiology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Bursa Uludağ Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Fizyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Otizm sosyal etkileşimde güçlük, iletişimde yetersizlik ve tekrarlayıcı davranışlarla karakterize nörogelişimsel bir bozukluktur. Prenatal valproik asit (VPA) maruziyeti, otizm-benzeri davranışları deneysel olarak modellemede yaygın şekilde kullanılmaktadır. Bu çalışmada, prenatal VPA maruziyeti sonrası NAD+ metabolizmasına ilişkin yolakların olası davranışsal ve moleküler etkileri değerlendirilerek otizm fizyopatolojisindeki rolleri araştırılmıştır. Kullanılan 48 Wistar albino gebe sıçan 6 gruba ayrılmış ve i.p. enjeksiyonlar embriyonik gün 12,5'de (E12,5) gruplara göre yapılmıştır. Gruplar şöyledir: A- 1 ml/kg SF; B- 1ml/kg DMSO+SF; C- 400 mg/kg/ml VPA; D- 10 mg/kg/ml FK866; E- 400 mg/kg/ml VPA+ DMSO; F- 400 mg/kg/ml VPA+ 10 mg/kg/ml FK866. NAMPT inhibisyonu için FK866, otizm modeli oluşturmak için ise VPA kullanılmıştır. Doğan erkek sıçanlarla postnatal gün 9'da (P9) olfaktör disriminasyon, P25'te sosyalleşme, P30'da açık alan olmak üzere davranış testleri gerçekleştirilmiştir. Her annenin randomize 2 yavrusu P30'da sakrifiye edilerek hipotalamus dokusu ve serum örneklerinde SIRT-1, CD38, NAMPT ve PARP-1'a ek olarak NAD+ ilişki yolakların ürün ve enzimlerinin analizi için immünofloresans ve ELISA yöntemleri kullanılmıştır. Davranışsal analizler, olfaktör diskriminasyonda anne talaşına ulaşmada artmış latans, sosyallik testinde azalmış sosyalleşme ve bozulmuş sosyal tercih ile hem VPA maruziyeti hem de NAMPT inhibisyonu uygulanan gruplarda otizm-benzeri fenotiplerin oluştuğunu göstermiştir. Moleküler analizlerde VPA gruplarında azalmış hipotalamik NAMPT, PARP-1 ve NAD+'a ek olarak azalmış serum NAMPT seviyeleri saptanmıştır. Sonuç olarak VPA'nın NAD+ metabolizması üzerine etkileri ve bu etkilerin otizm fizyopatolojisindeki rolü gösterilmiştir. Özellikle NAMPT ekseninin bu süreçte belirleyici olabileceği ortaya konmuştur. Enerji metabolizmasının önemli bir bileşeni olan NAD+ ve ilgili yolakların nörogelişim üzerine etkileri ilerleyen çalışmalar için potansiyel biyobelirteçler ve terapötik hedefler sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
Autism is a neurodevelopmental disorder characterized by impairments in social interaction, deficits in communication, and repetitive behaviors. Prenatal exposure to VPA is widely used to experimentally model autism-like behaviors. In this study, the behavioral and molecular effects of NAD+ metabolism-related pathways following prenatal VPA exposure were evaluated to investigate their possible roles in autism physiopathology. Forty-eight pregnant Wistar albino rats were divided into six groups and received i.p. injections on embryoonic day 12.5 (E12.5). Groups were as followed: A– 1 ml/kg saline (SAL); B– 1 ml/kg DMSO+SAL; C– 400 mg/kg/ml VPA; D–10 mg/kg/ml FK866; E– 400 mg/kg/ml VPA+DMSO; F– 400 mg/kg/ml VPA+10 mg/kg/ml FK866. FK866 was used as a NAMPT inhibitor, and VPA was used to induce the autism model. Behavioral tests were conducted with male offspring on postnatal day 9 (P9) for olfactory discrimination, P25 for sociability, and P30 for the open field test. Two male pups randomly selected from each dam were sacrificed on P30, and their hypothalamus tissues and serum samples were used for immunofluorescence and ELISA measurements of SIRT-1, CD38, NAMPT, and PARP-1, as well as enzymes and products that are related to NAD+ metabolism. In the olfactory discrimination test, increased latency to reach maternal bedding, decreased sociability and impaired social preference in the social test demonstrated the development of autism-like phenotypes in both VPA-exposed and NAMPT-inhibited groups. Molecular analyses revealed decreased serum and hypothalamic NAMPT levels in the VPA groups, in addition to reduced hypothalamic PARP-1 and NAD+ levels. In conclusion, the effects of VPA on NAD+ metabolism and their central role in autism pathophysiology were demonstrated. Specifically, the NAMPT axis was shown to be a potential key factor in this process. NAD+ as an essential component of energy metabolism and its associated pathways may offer promising biomarkers and therapeutic targets for future research.
Benzer Tezler
- Valproik asit'in prenatal testis dokusundaki toksik etkilerine karşı folik asit ve propolis'in koruyucu etkileri
The protective effects of folic acid and propolis against the toxic effects of valproic acid in prenatal testis tissue
GÖKŞEN DERYA REİS KÖSE
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
Histoloji ve EmbriyolojiKaradeniz Teknik ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ENGİN YENİLMEZ
- VPA maruziyetli dişi sıçanlarda puberte öncesi ve sonrası akustik irkilme cevap değerlendirilmesi
Evaluation of acoustic startle response before and after puberty in female rats exposed to VPA
CEYLAN TAŞYÜREK
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
FizyolojiErciyes ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ERCAN BABUR
- Valproik asit maruziyetli dişi sıçanlarda ön uyaran aracılı inhibisyon yanıtları ve menstrual döngüsü etkilerinin araştırılması
Investigation of pre-pulse inhibition responses and effects of menstrual cycle in valproic acid exposed female rats
ECE BERKE KARAÇALI
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
FizyolojiErciyes ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ERCAN BABUR
- Valproik asit ile otizm modeli oluşturulan sıçanlarda empati benzeri davranışın değerlendirilmesi
Assessing empathy like social behavior in valproic acid induced autism model of rats
SÜEDA TUNÇAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
FizyolojiBursa Uludağ ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BÜLENT GÖREN
DR. ÖĞR. ÜYESİ PINAR ÖZ
- Sıçanlarda valproik asit ile oluşturulan otizm spektrum bozukluğu modelinde GLP-1 agonisti semaglutidin etkisi
The effect of the GLP-1 agonist semaglutide in a rat model of autism spectrum disorder induced by valproic acid
EBRU ALKAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
Eczacılık ve FarmakolojiKütahya Sağlık Bilimleri ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
DR. YASEMİN TEKŞEN