Geri Dön

The impacts of hyperlipidemia induced inflammation on brain and a potential treatment of hyperlipidemic neuronal dysfunction by the modulation of perk pathway

Hiperlipidemiye bağlı inflamasyonun beyin üzerine etkileri ve perk yolağı modülasyonu ile hiperlipidemik nöronal disfonksiyonun potansiyel tedavisi

  1. Tez No: 959088
  2. Yazar: NAZ MENGİ ÇAMUR
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. TÜLİN YANIK, PROF. DR. MICHELLE MARIE ADAMS
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyoloji, Moleküler Tıp, Tıbbi Biyoloji, Biology, Molecular Medicine, Medical Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 177

Özet

Obezitenin yaygın bir komorbiditesi olan ve dolaşımdaki lipid düzeylerinin yükselmesiyle karakterize edilen hiperlipidemi, giderek daha fazla nörodejenerasyonla ilişkilendirilmektedir. Ancak, hiperlipideminin beyin fonksiyonunu değiştirdiği moleküler mekanizmalar yeterince anlaşılmamıştır. Bu mekanizmaların açıklığa kavuşturulması, geri döndürülemez hasarlar oluşmadan önce nöronal disfonksiyonu önlemek için terapötik hedefleri belirlemek adına önemlidir. Obezitenin bir sonucu, kan-beyin bariyeri (KBB) bütünlüğünü tehlikeye atan düşük dereceli periferik inflamasyondur. KBB bozulması, periferik inflamasyon sinyallerine karşı bölgesel duyarlılığı artırır ve sinaptik yetmezlik ve nörodejenerasyonla ilişkili süreçler olan lokal nöroinflamasyonu teşvik eder. Yine de, dahil olan hücresel sinyal yolakları tam olarak tanımlanamamıştır. Önemli bir aday, endoplazmik retikulum stres yanıtının bir dalı olan Protein kinaz RNA benzeri endoplazmik retikulum kinaz (PERK) sinyal yolağıdır. Geçici PERK aktivasyonu homeostazı geri kazandırabilirken, kronik aktivasyon inflamasyonu ve apoptozu teşvik eder. Kanıtlar, diyet kaynaklı hiperlipideminin periferik dokularda PERK sinyal yolağını aktive ettiğini gösterirken, bu sinyal yolağının beyindeki rolü hala belirsizliğini korumaktadır. Bu çalışmada, hiperlipidemik koşullar altında C57BL/6 ve Apoe-/- farelerin hipotalamus ve hipokampüsünde KBB ve sinaptik bütünlüğünü, PERK aktivasyonunu ve mitokondriyal stresi araştırdık. Ayrıca, GSK2606414 veya Trans-ISRIB yoluyla PERK inhibisyonunun bu etkileri azaltıp azaltamayacağını test ettik. Bulgularımız, PERK sinyal yolağının Apoe-/- farelerin hipotalamusunda seçici olarak aktive edildiğini ve GSK2606414'ün bu beyin bölgesindeki NLRP3 inflamazom sinyallemesini etkili bir şekilde bastırdığını göstermiştir.

Özet (Çeviri)

Hyperlipidemia, a common comorbidity of obesity characterized by elevated circulating lipid levels, has been increasingly linked to neurodegeneration. However, the molecular mechanisms through which hyperlipidemia alters brain function remain poorly understood. Clarifying these mechanisms is essential for identifying therapeutic targets to prevent neuronal dysfunction before irreversible damages occur. One consequence of obesity is low-grade peripheral inflammation, which compromises blood-brain barrier (BBB) integrity. BBB disruption increases regional vulnerability to peripheral inflammatory signals and promotes local neuroinflammation, processes associated with synaptic failure and neurodegeneration. Yet, the cellular signaling pathways involved are not fully defined. A key candidate is the Protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) signaling pathway, a branch of the endoplasmic reticulum stress response. While transient PERK activation can restore homeostasis, chronic activation promotes inflammation and apoptosis. Evidence suggests that diet-induced hyperlipidemia activates PERK in peripheral tissues, but its role in the brain remains unclear. In this study, we investigated BBB and synaptic integrity, PERK activation, and mitochondrial stress in the hypothalamus and hippocampus of C57BL/6 and Apoe-/- mice under hyperlipidemic conditions. We further tested whether PERK inhibition via GSK2606414 or Trans-ISRIB could mitigate these effects. Our findings showed that PERK was selectively activated in the hypothalamus of Apoe-/- mice, and GSK2606414 effectively suppressed NLRP3 inflammasome signaling in this brain region.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    571417

    Assessment of the impacts of hyperlipidemia on brain and modulation of perk pathway against hyperlipidemia-induced synaptic impairment on hippocampus

    Hiperlipideminin beyin üzerine etkilerinin ve perk yolağı modulasyonunun hipokampüste görülen hiperlipidemi kaynaklı sinaptik bozukluğa etkisinin araştırılması

    BİLGE AŞKIN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    BiyolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. TÜLİN YANIK

    PROF. DR. MICHELLE ADAMS

  2. Tez No

    896269

    Impacts of high-fat diet and genotype on blood-brain barrier and synaptic integrity in mouse cerebral cortex: An exploration of PERK pathway

    Yüksek yağlı diyet ile genotipin farenin serebral korteksinde kan-beyin bariyeri ve sinaptik bütünlüğe etkileri: PERK yolağının araştırılması

    BÜŞRANUR ŞEKER

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Nörobilim Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MICHELLE MARIE ADAMS

  3. Tez No

    571414

    The effects of high cholesterol/high fat diet on endoplasmic reticulum stress and neuronal dysfunction in the hippocampus and cerebral cortex of ApoE-/- mice

    Yüksek kolesterol/yüksek yağ diyetinin ApoE-/- farelerin hipokampüs ve serebral korteksinde endoplazmik retikulum stresine ve nöronal fonksiyon bozukluklarına etkisi

    NAZ MENGİ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    BiyolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. TÜLİN YANIK

    PROF. DR. MICHELLE ADAMS

  4. Tez No

    896263

    Investigating hyperlipidemia-driven organelle stress and neuroinflammation on the mouse cerebral cortex: Insights into the intervention of perk pathway

    Fare serebral korteksinde hiperlipidemi kaynaklı organel stresini ve nöroinflamasyonunun incelenmesi: Perk yolağına müdahaleye ilişkin anlayışlar

    FULYA KIZILDAĞ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Nörobilim Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MICHELLE MARIE ADAMS

  5. Tez No

    319323

    Kronik hepatit B' ye bağlı karaciğer hastalığında portal hipertansiyona bağlı gelişen faktörlerin safra kesesi motilitesi üzerine etkileri

    Impacts of factors secondary to portal hypertension on gall bladder motility in chronic hepatitis B induced liver disease

    ELİF TUĞBA TUNCEL

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    GastroenterolojiCelal Bayar Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ENDER BERAT ELLİDOKUZ

Geri Dön