Investigating hyperlipidemia-driven organelle stress and neuroinflammation on the mouse cerebral cortex: Insights into the intervention of perk pathway
Fare serebral korteksinde hiperlipidemi kaynaklı organel stresini ve nöroinflamasyonunun incelenmesi: Perk yolağına müdahaleye ilişkin anlayışlar
- Tez No: 896263
- Danışmanlar: PROF. DR. MICHELLE MARIE ADAMS
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Nöroloji, Biology, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Nörobilim Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Nörobilim Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 118
Özet
Hiperlipidemi olarak adlandırılan lipit metabolizmasındaki bir problem, nörodejeneratif hastalıkların gelişme riskinin daha yüksek olmasıyla ilişkilendirilmiştir. Protein Kinaz RNA benzeri Endoplazmik Retikulum Kinaz (PERK) sinyali hücresel homeostazda çok önemlidir. PERK'teki anormallikler nörodejenerasyona neden olur. Mitofaji ve PERK yolağı, hücresel homeostazı ve mitokondriyal kalite kontrolünü korumak için hücresel stres yanıtlarının nasıl düzenlendiğini vurgular. Örneğin Parkin ve PINK1 (PTEN kaynaklı kinaz 1) gibi ana mitofaji düzenleyicilerinin aktivitesi, ökaryotik başlatma faktörü 2 alfanın (eIF2a) PERK tarafından fosforilasyonuyla düzenlenir. Lipid metabolizması yüksek düzeyde ise mitokondri ve endoplazmik stres (ER) anormallikleri ortaya çıkar. ER stres durumu sırasında PERK yolağı indüklenir ve mitofaji bloke edilir, bu da nöroinflamasyonun artmasına neden olur. Hiperlipideminin serebral korteksteki PERK yolunu ve mitofajiyi etkilemesinin altında yatan moleküler mekanizma ve mitofaji ile nöroinflamasyon arasındaki ilişki henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Bu çalışmada Apoe-/- ve C57BL/6 farelerine hiperlipidemiyi uyarmak için yemek veya batı diyeti verildi. Ayrıca batı diyetiyle beslenen Apoe-/- farelerine, PERK yolağını baskılamak için altı hafta boyunca PERK inhibitörleri GSK2606414 ve Trans-ISRIB intraperitoneal olarak enjekte edildi. Bu çalışma, hiperlipideminin PERK yolağı üzerindeki etkilerini, yiyecek ve batı diyetiyle beslenen C57BL/6 ve Apoe-/- farelerinin serebral korteksindeki inflamatuar ve mitofaji belirteçlerini araştırıyor ve PERK yolağı inhibisyonunun PERK yolağının seviyelerini değiştirip değiştiremeyeceğini araştırıyor. PERK yolağı, hiperlipidemik farelerin serebral korteksindeki inflamatuar ve mitokondriyal belirteçler. Mitofaji ve inflamatuar belirteçlerin mRNA ve protein ekspresyon seviyeleri, sırasıyla RT-qPCR ve western blot kullanılarak değerlendirildi. Hiperlipidemi koşulları altında PERK yolağı aktivasyonu belirlenmemiştir. Bununla birlikte, Apoe-/- farelerinde diyet dışında mitofaji belirteçlerinde ve inflamasyonda önemli değişiklikler tespit edildi. Ayrıca PERK yolağı belirteçlerinde önemli değişiklikler görülmedi; ancak mitofaji uyarıldı ve PERK yolağı inhibitörleri GSK2606414 ve Trans-ISRIB uygulanan batı diyetiyle beslenen Apoe-/- farelerin kortikal dokusunda bazı inflamasyon belirteçleri önemli ölçüde hafif bir şekilde azaldı. Ayrıca inflamatuar belirteçlerin transkript düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik gözlenmedi. Sonuç olarak, hiperlipidemi, farelerin serebral korteksinde PERK yolağının aktive olmasına neden olmadı; yine de inflamasyonu hafifçe değiştirdi ve PERK yolağından bağımsız olarak hiperlipidemi nedeniyle mitokondride düzensizliğine neden oldu. Ayrıca PERK yolu inhibitörlerinin uygulanmasıyla PERK yolu inhibe edilmese de mitofajiyi indüklendi ve inflamasyon hafif bir şekilde azaldı. PERK yolağının GSK2606414 ve serebral korteksteki Trans-ISRIB inhibitörleriyle hedeflenmesi, nörodejeneratif hastalıklar için terapötik bir yaklaşım olmayacaktır.
Özet (Çeviri)
Deficits in the metabolism of lipids called hyperlipidemia have been linked to a higher risk of developing neurodegenerative diseases. Protein Kinase RNA-like Endoplasmic Reticulum Kinase (PERK) signaling is crucial in cellular homeostasis. Abnormalities in the PERK have been associated with neurodegeneration. Mitophagy and the PERK pathway emphasize how cellular stress responses are regulated to preserve cellular homeostasis and mitochondrial quality control. The activity of main mitophagy regulators, such as Parkin and PINK1 (PTEN-induced kinase 1), is regulated by the phosphorylation of eukaryotic initiation factor 2 alpha (eIF2α) by PERK. If lipid metabolism is at a high level, abnormalities in the mitochondria and endoplasmic stress (ER) emerge. During the ER stress activation, the PERK pathway is induced, and mitophagy is blocked, causing an enhancement in the neuroinflammation. The underlying molecular mechanism by which hyperlipidemia impacts the PERK pathway and mitophagy in the cerebral cortex, as well as the relationship between mitophagy and neuroinflammation, is not fully understood. In this study, Apoe-/- and C57BL/6 mice were given a chow or western diet to stimulate hyperlipidemia. Moreover, western diet-fed Apoe-/- mice were injected with PERK inhibitors, GSK2606414 and Trans-ISRIB, intraperitoneally for six weeks to suppress the PERK pathway. This study explores the effects of hyperlipidemia on the PERK pathway, inflammatory and mitophagy markers in the cerebral cortex of chow and western diet-fed C57BL/6 and Apoe-/- mice and investigates whether the inhibition of the PERK pathway can change the levels of inflammatory and mitochondrial markers in the cerebral cortex of hyperlipidemic mice subjects. mRNA and protein expression levels of mitophagy and inflammatory markers were assessed using the RT-qPCR and western blot, respectively. PERK pathway activation under hyperlipidemia conditions was not determined. Nevertheless, significant alterations in mitophagy markers and inflammation were detected in Apoe-/- mice apart from the diet. Furthermore, significant alterations were not seen in the PERK pathway markers; however, mitophagy was stimulated, and some inflammation markers were significantly decreased mildly at the cortical tissue of WD-fed Apoe-/- mice administrated with PERK pathway inhibitors, GSK2606414 and Trans-ISRIB. Besides, no statistically significant changes were observed in the transcript levels of the inflammatory markers. Taken together, hyperlipidemia did not cause the PERK pathway to be activated in the cerebral cortex of mice; nevertheless, it mildly altered inflammation and caused mild effects of the dysregulation of the mitochondria by hyperlipidemia independent from the PERK pathway. Furthermore, although the PERK pathway was not inhibited by the administration of PERK pathway inhibitors, mitophagy was induced, and inflammation was decreased mildly. Targeting the PERK pathway with GSK2606414 and Trans-ISRIB inhibitors from the cerebral cortex would not be a therapeutic approach for neurodegenerative diseases.
Benzer Tezler
- COVİD-19'dan sonra serebrovasküler hastalık ve st eleve miyokart enfarktüsü vakalarında artış durumunun araştırılması
Investigating the increase in cerebrovascular disease and st eleve myocardial infarction cases after COVİD-19
AYSUN MERDAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Acil TıpKırşehir Ahi Evran ÜniversitesiAcil Tıp Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ CANAN ŞAHİN
- Akut aort diseksiyonu tanısı alan hastalarda platelet-lenfosit oranının(PLR) ve nötrofil- lenfosit oranının(NLR) mortalite öngörmedeki kullanılabilirliğinin araştırılması
Investigating the usefulness of platelet lymphocyte ratio (PLR) and neutrophil lymphocyte ratio (NLR) in predicting mortality in patients with aortic dissection
YASİN ERGİN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Acil TıpKırşehir Ahi Evran ÜniversitesiAcil Tıp Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SERCAN EROĞLU
- Hiperlipidemi yapılmış farelerin kanlarında oksidlenmiş düşük dansiteli lipoprotein ve lipid peroksidasyonun değerlendirilmesi
Investigation of oxidized low-density lipoproteins and lipid peroxidation in experimentally hyperlipidemia induced mice.
ALİ ŞAHİN
- Ailesel hiperlipidemili olgularda fenotip genotip ilişkisi
The relationship between phenotype and genotype in familial hyperlipidemia cases
YUSUF DURANAY
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıGaziantep ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET KESKİN
- Göğüs kanseri ve hiperlipidemili kadınlarda P53 gen polimorfizminin moleküler ve biyokimyasal çalışması
Molecular and biochemical study of P53 gene polymorphism i̇n women with breast cancer and hyperlipidemia
HADEEL ALI SHAMKHI AL-HUSSEINAWI
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyolojiÇankırı Karatekin ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEÇİL AKILLI ŞİMŞEK