Piridin türevi içeren bazı geçiş metal komplekslerinin sentezi, elektronik yapı hesaplamaları ve α-glukozidaz inhibisyonları
Synthesis, electronic structure calculations, and α-glucosidase inhibitions of some transition metal complexes containing pyridine derivatives
- Tez No: 959680
- Danışmanlar: PROF. DR. DAVUT AVCI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Fizik ve Fizik Mühendisliği, Physics and Physics Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sakarya Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Fizik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 222
Özet
Koordinasyon kompleksleri, koordinasyon merkezi olarak adlandırılan merkezi bir metalik atom veya iyondan ve bunu çevreleyen ligantlardan oluşan kimyasal bir bileşiktir. Bir ligantın içindeki, merkezi metal iyonu ya da atomuna bağlı atoma donör atom denir. Tipik bir komplekste, bir metal iyonu aynı veya farklı olabilen birkaç donör atomuna bağlıdır. Çok dişli bir ligant, ligantın atomlarından birkaçı vasıtasıyla merkezi atoma bağlanan bir iyon veya moleküldür. Metal kompleksleri tarım, eczacılık ve endüstriyel kimyada önemli bir rol oynar. C6H5NO kimyasal formülüne sahip organik bir bileşik olan 2-piridin karboksaldehit, koordinasyon kimyası ve farmasötiklerde ilgi çeken bileşiklerden biridir. Piridin aldehitleri tipik olarak hidroksimetil veya metilpiridinlerin oksidasyonuyla hazırlanırlar. Schiff bazlarının tıbbi açıdan önemli olduğu ve tıbbi bileşiklerin tasarımı için kullanıldığı bilinmektedir. Koordinasyon kimyasında önemli bir rol oynayan Schiff bazları yaygın olarak kullanılmaktadır. İmin grubu Schiff bazlarında, geniş biyolojik aktiviteye sahip bu moleküllerin üretilmesinde belirgin bir işlev sağlar. Geniş endüstriyel uygulamalarına ek olarak antifungal, antiinflamatuar, antipiretik, antiviral antiproliferatif ve antibakteriyel özellikler gibi çok çeşitli fizyolojik aktiviteler sergilerler. α-glukozidaz, polisakkarit ve disakkaritleri bağırsaktan emilim için glikoza hidrolize eden bir enzimdir. Bu enzimin inhibisyonu, bir öğünden sonra karbonhidrat emilimini geciktirir ve yemek sonrası glikoz seviyelerini düşürür. Vogliboz, akarboz ve miglitol mevcut kullanılan α-glukozidaz inhibitörleridir. Akarboz, ince bağırsakta görev yapan α-glukozidaz enzimini geçici ve seçici bir biçimde engelleyerek etkisini gösterir. Bu etki, karbonhidratların parçalanmasını yavaşlatarak glikozun kana karışma süresini uzatır ve emilim hızını düşürür. Böylece kan şekeri seviyelerinde ani yükselmeler önlenebilir. Bu özelliği sayesinde, akarboz diyabetin klinik belirtilerinin ortaya çıkmasını geciktirme potansiyeline sahiptir. Bu tür inhibitörler, sıklıkla diğer kan şekeri düzenleyici ilaçlarla birlikte tedavi protokollerinde yer almaktadır. Elektronik Schrödinger denkleminin çözümlerinden elde edilen enerji değerleri ve dalga fonksiyonları, incelenen sistemlerin tam olarak tanımlanması için tek başına yeterli değildir. Bu nedenle, atomik ve moleküler düzeyde daha kapsamlı nicel verilerin hesaplanması gerekmektedir. Özellikle, moleküllerin temel hal geometrisinin optimize edilmesi, titreşim modlarının belirlenmesi, dipol momentlerin hesaplanması, doğrusal ve yüksek dereceli doğrusal olmayan kutuplanabilirlik gibi özelliklerin değerlendirilmesi önem taşır. Ayrıca, uyarılmış durumlara ait elektronik geçişlerin anlaşılabilmesi için absorpsiyon dalga boyları, osilatör şiddetleri ve geçiş dipol momentleri gibi parametrelerin hesaplanması gereklidir. Bu tür hesaplamalar, deneysel bulgularla kuramsal verilerin birbirleriyle uyumu açısından kritik bir öneme sahiptir. Teorik yöntemler, bir maddenin sentezlenmesinden önce yapı-özellik ilişkilerinin değerlendirilmesine olanak tanıması ve deneysel ölçümlerin uygulanabilirliği hakkında öngörü sağlaması bakımından oldukça değerlidir. Ancak çeşitli hesaplama yaklaşımlarının başarısı, deneysel verilerle uyumlu olması bakımından değerlendirilebilir. Bu tez kapsamında, N-(piridin-2-ilmetilen)metanamin (L1)'nin izotiyosiyanat ile [Mn(L1)2(NCS)2] (1), [Co(L1)2(NCS)2] (2), [Ni(L1)2(NCS)2] (3), [Cd(L1)2(NCS)2] (4), [Zn(L1)2(NCS)2] (5) , [Cu(L1)2(NCS)2] (6), [Ag(L1)(NCS)2] (7), [Hg(L1)2(NCS)Cl] (8) ve azid ile [Mn(L1)2(N3)2] (9), [Ni(L1)2(N3)] (10), [Co2(L1)2(N3)2]·2H2O (11), [Cu2(L1)2(N3)3] (12), [Hg(L1)2(N3)·H2O] (13), [Cd(L1)2(N3)] (14), [Ag(L1)(N3)2·2H2O] (15), [Zn2(L1)2(N3)2Cl2·4H2O] (16) kompleksleri sentezlenmiştir. Sentezlenen komplekslerden [Mn(L1)2(NCS)2], (1), [Co(L1)2(NCS)2] (2), ve [Cd(L1)2(NCS)2], (4) tek kristal yapıda elde edilerek yapıları X–ışını kırınım yöntemi (XRD) kullanılarak aydınlatılmıştır. Diğer izotiyosiyanat içeren [Ni(L1)2(NCS)2], (3), [Zn(L1)2(NCS)2], (5), [Cu (L1)2(NCS)2], (6), [Ag(L1)(NCS)2], (7), [Hg(L1)2(NCS)Cl] (8) ve sodyum azid içeren [Mn(L1)2(N3)2], (9), [Ni(L1)2(N3)], (10), [Co2(L1)2(N3)2] ·2H2O, (11), [Cu2(L1)2(N3)3], (12), [Hg(L1)2(N3)·H2O], (13), [Cd(L1)2(N3)], (14), [Ag(L1)(N3)2·2H2O], (15), [Zn2(L1)2(N3)2Cl2·4H2O], (16) kompleksleri toz ürün olarak elde edilerek yapıları kütle spektroskopisi yöntemi kullanılarak aydınlatılmıştır. Yapısal özellikleri belirlendikten sonra FT–IR spektrumları titreşim frekanslarını incelemek için UV–Vis spektrumları ise elektronik geçişleri incelelemek için kaydedilmiştir. Deneysel yöntemlerle detaylı analizi yapılan komplekslerin taban durumundaki yapısal ve titreşim özelliklerinin teorik analizi hibrit yoğunluk fonksiyonu teorisi (DFT) metodu kullanılarak yapılmıştır. Bunun yanı sıra, elektronik spektrumlar zamana bağlı DFT (TD–DFT) yöntemi ile sağlanmıştır. Hesaplanmış sonuçlar ve deneysel sonuçların birbirleriyle uyumu karşılaştırılmalı olarak verilmiştir. Sentezlenen komplekslerinin elektrik dipol momenti, kutuplanabilirlik, 1. ve 2. mertebeden lineer olmayan optik parametreler teorik olarak incelenerek, π-elektronlarının delokalize etkisi, substitute ve yük transferi gibi faktörlerin bu NLO özellikleri ile ilişkisi araştırılmıştır. Kompleks yapılar için sınır orbitallerdeki HOMO (en yüksek enerjili dolu moleküler orbital) ve LUMO (en düşük enerjili boş moleküler orbital) enerjileri hesaplanarak kaydedilmiştir. Bu enerjiler kullanılarak, HOMO–LUMO enerji aralığı, elektronegatiflik, kimyasal yumuşaklık ve kimyasal sertlik gibi moleküler reaktivite parametreleri elde edilmiştir. Bunlara ek olarak SWizard ve Chemissian programaları kullanılarak moleküler orbitallerden elektronik geçişlere gelen katkılar belirlenmiştir. Doğal bağ orbitali (NBO) analizi ile molekül içi ve moleküller arası bağların yanı sıra yük aktarımı ve konjugasyonla ilişkili etkileşimleri detaylı biçimde ortaya çıkarılmıştır. Ayrıca, azot, oksijen ve metal merkezleri üzerinde bulunan eşleşmemiş elektronlar arasındaki etkileşim enerjileri de net biçimde belirlenmiştir. Moleküler elektrostatik potansiyel (MEP) yüzeyler DFT metodu vasıtasıyla oluşturulmuştur. Bu komplekslerin α-glukozidaz inhibisyon etkileri incelenmiştir. Ayrıca inhibisyon mekanizmaları ve yapı aktivite ilişkilerini belirlemek amacıyla moleküler yerleştirme çalışmaları yapılmıştır. Kompleksler 1–3 için UV–Vis bölgesinde metanol ortamında elde edilen deneysel üçüncü derece doğrusal olmayan optik (NLO) duyarlılık (χ(3)) sonuçları; sırasıyla 4,68, 4,21 ve 5,25 eV foton enerjilerinde maksimum zirvelerde yaklaşık olarak aynı değerde bulunmuştur (χ(3) = 51,65×10-13, 51,42×10-13 ve 51,42×10-13 esu). Bu çalışmada teorik ve deneysel olarak elde edilen üçüncü derece NLO parametreleri, kompleks 1'in optoelektronik cihazların geliştirilmesinde kullanılabileceğini göstermektedir. Kompleksler 4-8'de, α-glukozidaza karşı IC50 değeri 5,618 μM olan kompleks 6'nın, β ve γ parametreleri dikkate alındığında umut verici bir NLO (nonlineer optik) materyal adayı olarak değerlendirilebileceği öngörülmüştür. Bu çalışmada, L1 ve NCS ligantlarının metal kompleksleri bağlamında; in vitro/doking ve NLO sonuçları dikkate alındığında, kompleks 8'in (IC50=0,2376 μM) tip 2 diyabet (T2DM) için alternatif bir ilaç adayı, kompleks 6'nın ise NLO materyal adayına sahip yapılar olduğu belirtilebilir. Kompleks 9 için en yüksek değeri, CAM-B3LYP düzeyine göre 2216,40×10-36 esu olarak elde edilmiş olup, bu değer pNA'ya (15×10-36 esu) göre 147,76 kat, üreye (7x10-36 esu) göre ise 316,63 kat daha büyüktür. β ve γ sonuçları, sırasıyla kompleks 10 ve 9'un mikroskobik ikinci ve üçüncü dereceden NLO özellikler açısından oldukça etkili olduğunu göstermektedir. Bu sonuçların χ(2) ve χ(3) parametrelerinin sonuçlarıyla da desteklendiği görülmektedir. Lineer azid anyonunun, kompleks 10'un geometrisi, γ işareti ve büyüklüğü üzerinde bir etkisi olduğu gözlemlenmiştir. Kompleksler 12–16 için IC50 değerleri 0,2802 ± 0.62 ile 420,88 ± 1.42 μM aralığında elde edilmiştir. Kompleks 13, en yüksek α-glukozidaz inhibitör aktivitesini gösterirken, kompleks 14 en düşük inhibitör aktiviteye sahiptir. Ayrıca, kompleks 12 (1,562±0,83 μM) ve kompleks 15 (1,274± 0,32 μM)'de etkili IC50 değerlerine sahiptir. Bu sonuçlar, reseptör-ligant etkileşimlerini ortaya koyan doking çalışmaları ile desteklenmiştir. Ek olarak, toplam 50 ns'lik moleküler dinamik (MD) simülasyonları ile yapılan çalışmalarda, bileşiklerin MD simülasyonu boyunca kararlı olduğu gösterilmiştir. Kompleks 15 ve kompleks 12, α-glukozidaza karşı anlamlı IC50 değerleri gösterirken, aynı zamanda β ve γ sonuçları, sırasıyla bu komplekslerin mikroskobik ikinci ve üçüncü dereceden NLO özellikler açısından oldukça etkili olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak, Schiff baz–azid metal kompleksleri arasında, kompleks 13'ün tip-2 diyabet için alternatif bir anti-diyabetik inhibitör olabileceği, kompleks 12 ve kompleks 15'in ise NLO materyal adayları olarak önerilebileceği düşünülmektedir. Moleküler doking ve in vitro sonuçlarına göre, yapı‒aktivite ilişkileri dikkate alındığında Cu, Ag ve Hg atomlarını içeren metal komplekslerin α-glukozidaza karşı iyi inhibitör özellik sergilediği sonucuna varılmıştır.
Özet (Çeviri)
Coordination complexes are chemical compounds composed of a central metallic atom or ion, known as the coordination center, and surrounding ligands. Within a ligand, the atom that directly bonds to the central metal ion or atom is referred to as the donor atom. In a typical coordination complex, the metal ion is coordinated to multiple donor atoms, which may be identical or different in nature. A polydentate ligand is an ion or molecule that attaches to the central atom through several of its own atoms. Metal complexes play a crucial role in various fields, including agriculture, pharmaceuticals, and industrial chemistry. 2-Pyridinecarboxaldehyde (chemical formula: C6H5NO) is an organic compound of interest in coordination chemistry and pharmaceuticals. Pyridine aldehydes are typically synthesized through the oxidation of hydroxymethyl- or methylpyridines. Schiff bases are known to be medically significant and are widely employed in the design of pharmaceutical compounds. In coordination chemistry, Schiff bases play an important role and are commonly utilized. The imine group plays a prominent role in the formation of Schiff bases, which are known for their broad spectrum of biological activities. In addition to their extensive industrial applications, these compounds exhibit a wide range of physiological effects, including anti-inflammatory, antibacterial, antiproliferative, antifungal, antipyretic, and antiviral properties. α-Glucosidase is an enzyme that hydrolyzes polysaccharides and disaccharides into glucose for intestinal absorption. Inhibition of this enzyme postpones carbohydrate absorption after a meal and lowers postprandial glucose levels. Voglibose, acarbose, and miglitol are currently used as α-glucosidase inhibitors. Acarbose inhibits α-glucosidase in the intestine, competitively. That reduces the rate of glucose absorption through postponed carbohydrate digestion and prolonged digestion time. Therefore, these inhibitors are used in combination with other anti-diabetic agents. In theoretical calculations, the energies and wave functions obtained from the solutions of the electronic Schrödinger equation are not sufficient on their own for characterizing the materials under investigation. In such cases, it becomes necessary to compute additional quantities that provide a more comprehensive characterization of atomic and molecular systems. In particular, determining parameters such as ground-state molecular geometry optimization, vibrational frequencies, dipole moment, linear polarizability, and higher-order nonlinear polarizability, as well as electronic absorption wavelengths, oscillator strengths, and transition dipole moments for excited-state electronic transitions, is crucial for establishing connections with experimental results and assessing the agreement between theoretical and experimental data. Theoretical calculations hold particular significance as they allow for the investigation of structure–property relationships prior to detailed synthesis and experimental characterization, and they also provide insight into whether measurements are feasible. However, the reliability of various computational approaches can only be evaluated based on their consistency with experimental data.In this thesis, the complexes of N-(pyridin-2-ylmethylene)methanamine (L1) with isothiocyanate {[Mn(L1)2(NCS)2] (1), [Co(L1)2(NCS)2] (2), [Ni(L1)2(NCS)2] (3), [Cd(L1)2(NCS)2] (4), [Zn(L1)2(NCS)2] (5), [Cu(L1)2(NCS)2] (6), [Ag(L1)(NCS)2] (7), [Hg(L1)2(NCS)Cl] (8)} and with azide {[Mn(L1)2(N3)2] (9), [Ni(L1)2(N3)] (10), [Co2(L1)2(N3)2]·2H2O (11), [Cu2(L1)2(N3)3] (12), [Hg(L1)2(N3)·H2O] (13), [Cd(L1)2(N3)] (14), [Ag(L1)(N3)2·2H2O] (15), [Zn2(L1)2(N3)2Cl2.4H2O] (16)} were synthesized. Among the synthesized complexes, [Mn(L1)2(NCS)2] (1), [Co(L1)2(NCS)2] (2), and [Cd(L1)2(NCS)2] (4) were obtained as single crystals and their structures were elucidated using X-ray diffraction (XRD) analysis. The remaining complexes {[Ni(L1)2(NCS)2] (3), [Zn(L1)2(NCS)2] (5), [Cu(L1)2(NCS)2] (6), [Ag(L1)(NCS)2] (7), [Hg(L1)2(NCS)Cl] (8)}, and the azide-containing {[Mn(L1)2(N3)2] (9), [Ni(L1)2(N3)] (10), [Co2(L1)2(N3)2]·2H2O (11), [Cu2(L1)2(N3)3] (12), [Hg(L1)2(N3).H2O] (13), [Cd(L1)2(N3)] (14), [Ag(L1)(N3)2·2H2O] (15), [Zn2(L1)2(N3)2Cl2·4H₂O] (16)} were obtained as powder products and characterized using mass spectromery. Following structural determination, FT–IR spectra were recorded to investigate their vibrational properties, and UV–Vis spectra were obtained to study electronic transitions and charge transfer interactions. The synthesized complexes were subjected to a comprehensive theoretical investigation at their optimized ground-state geometries using hybrid density functional theory (DFT), with their electronic absorption characteristics modeled through time-dependent DFT (TD-DFT). The comparison between computed and experimental data revealed a high degree of consistency. Essential electronic and optical features including dipole moment, polarizability, and both first- and second-order nonlinear optical (NLO) responses were explored in relation to structural parameters such as π-conjugation, electron delocalization, and substituent-driven charge redistribution. To evaluate electronic behavior, the energies of frontier orbitals (HOMO and LUMO) were computed, enabling the derivation of molecular reactivity descriptors like energy gap, chemical hardness and softness, and electronegativity. The roles of specific molecular orbitals in electronic transitions were elucidated with the aid of SWizard and chemissian softwares. In addition, Natural Bond Orbital (NBO) analysis was employed to unravel intra- and intermolecular interactions, revealing insights into bonding characteristics, charge delocalization, and interactions involving lone electron pairs on electronegative atoms and metal centers. Electrostatic potential surfaces, obtained through DFT calculations, provided further information on reactive regions within the molecular frameworks. Lastly, the α-glucosidase inhibition profiles of the complexes were evaluated, and molecular docking simulations were performed to clarify the binding mechanisms and structure–activity correlations underlying their biological function. For complexes 1–3, the experimentally obtained third-order nonlinear optical (NLO) susceptibilities (χ(3)) in the UV–Vis region in methanol exhibited maximum peaks at photon energies of 4.68, 4.21, and 5.25 eV, respectively, with approximately equal χ(3) values (χ(3) = 51.65 × 10-13, 51.42 × 10-13, and 51.42 × 10-13 esu). In this study, both the theoretical and experimental third-order NLO parameters indicate that complex 1 may be a promising candidate for the development of optoelectronic devices. Among complexes 4–8, complex 6, which exhibited an IC₅₀ value of 5.618 μM against α-glucosidase, can be considered a promising NLO material candidate based on its calculated β and γ parameters. Considering both the in vitro/docking and NLO results in the context of metal complexes with L1 and NCS ligands, it can be suggested that complex 8 (IC₅₀ = 0.2376 μM) represents a potential alternative drug candidate for type 2 diabetes mellitus (T2DM), while complex 6 appears to be a structurally viable NLO material candidate. For complex 9, the highest value was obtained as 2216.40 × 10-36 esu at the CAM-B3LYP level, which is 147.76 times greater than that of p-nitroaniline (pNA, 15 × 10-36 esu) and 316.63 times greater than that of urea (7 × 10-36 esu). The β and γ results indicate that complexes 10 and 9 exhibit significant microscopic second- and third-order NLO properties, respectively. These findings are further supported by the χ(2) and χ(3) parameters. It was observed that the linear azide anion has an influence on the geometry, sign, and magnitude of γ in complex 10. For complexes 12–16, IC₅₀ values ranged from 0.2802±0.62 to 420.88±1.42 μM. Among them, complex 13 showed the highest α-glucosidase inhibitory activity, while complex 14 exhibited the lowest. In addition, complex 12 (1.562±0.83 μM) and complex 15 (1.274±0.32 μM) also showed effective IC₅₀ values. These results are supported by docking studies that reveal receptor–ligand interactions. Furthermore, molecular dynamics (MD) simulations conducted over 50 ns demonstrated that the compounds remained stable throughout the simulation period. Complexes 15 and 12 not only showed notable IC₅₀ values against α-glucosidase, but their β and γ results also confirmed their significant microscopic second- and third-order NLO characteristics, respectively. In conclusion, among the Schiff base–azide metal complexes studied, complex 13 may be proposed as a potential alternative anti-diabetic inhibitor for type 2 diabetes, while complexes 12 and 15 are promising candidates for NLO materials. Based on the results of molecular docking and in vitro studies, and considering structure–activity relationships, it can be concluded that metal complexes containing Cu, Ag, and Hg exhibit notable inhibitory properties against α-glucosidase.
Benzer Tezler
- Carborane and metallocarborane functionalized phthalocyanines
Karboran ve metalokarboran fonksiyonlu ftalosyaninler
ILGIN NAR
- 1,3,4-tiyadiazol halkası içeren yeni Schiff bazı ligantları ve metal komplekslerinin sentezi
Synthesis of new Schiff base ligands containing 1,3,4-thiadiazole ring, and their metal complexes
ÇİLER GÖKGÖZ
- Catalyzing the inverse vulcanization reaction via 1,3-benzoxazines
Ters vulkanizasyon tepkimesinin 1,3-benzoksazinlerle katalizlenmesi
AHMAD SHAFIZADA
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BARIŞ KIŞKAN
- Kinolin grubu içeren bazı yeni porfirin bileşiklerinin sentezi ve yapılarının aydınlatılması
Synthesis and structures elucidation of some new porphyrin compounds containing quinoline group
MILAD NOROUZIDASTJERDI
