Dapagliflozinin yaşlı erkek sıçanlarda reprodüktif sistem üzerine etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of dapagliflozin on the reproductive system in aged male rats
- Tez No: 962060
- Danışmanlar: PROF. DR. TİJEN UTKAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Yaşlılık, Dapagliflozin, Penis, Testis, Vas Deferens, Metformin, Aging, Dapagliflozin, Penis, Testis, Vas deferens, Metformin
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Kocaeli Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmakoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 86
Özet
Amaç: Yaşlanma, organizmada zamanla biriken hücresel ve sistemik hasarların sonucu olarak ortaya çıkan, fizyolojik bütünlüğün bozulduğu doğal ve geri dönüşü olmayan bir süreçtir. Erkek üreme sistemi, yaşlanmanın etkilerinden önemli ölçüde etkilenen sistemlerden biridir. Testosteron üretiminde azalma, sperm sayısı ve canlılığında düşüş, artan inflamasyon ve endotel disfonksiyonu bu sürecin temel yansımaları arasında yer almaktadır. Özellikle ileri yaşta çocuk sahibi olma eğilimlerinin artması, yaşa bağlı reprodüktif değişikliklerin daha iyi anlaşılmasını ve bu sürece yönelik koruyucu stratejilerin geliştirilmesini gerekli kılmaktadır. Dapagliflozin, selektif ve geri dönüşümlü bir SGLT2 inhibitörü olarak tip 2 diyabet tedavisinde yaygın biçimde kullanılan bir oral antihiperglisemik ajandır. Son yıllarda yapılan çalışmalar, dapagliflozinin yalnızca glisemik kontrol ile sınırlı kalmayıp; anti-inflamatuvar etkiler, oksidatif stresin azaltılması, endotel fonksiyonlarının desteklenmesi ve sistemik dolaşımın iyileştirilmesi gibi pek çok ek fizyolojik etkiye sahip olabileceğini ortaya koymuştur. Bu etkiler, doğrudan erkek üreme sistemi üzerinde de olumlu sonuçlar doğurabilir. Nitrik oksit (NO) üzerinden etkili olan eNOS ve nNOS ekspresyonunun artışı, vasküler fonksiyonların korunmasında ve erektil yanıtın sürdürülebilirliğinde kritik öneme sahiptir. Dapagliflozinin bu yolaklar üzerindeki etkileri henüz yeterince aydınlatılmamıştır. Dolayısıyla, bu çalışma dapagliflozinin yaşlanmaya bağlı olarak erkek üreme sisteminde meydana gelen değişiklikler üzerindeki potansiyel koruyucu etkilerini test etmeyi ve bu etkileri tip 2 diyabet tedavisinde yaygın bir şekilde kullanılan metformin ile karşılaştırarak bilimsel literatüre katkı sağlamayı amaçlamaktadır. Yöntem: Çalışmada 4 aylık (genç) ve 12 aylık (yaşlı) erkek Wistar albino sıçanlar, her biri 10 hayvandan oluşan altı gruba ayrıldı: Genç Kontrol, Genç + Dapagliflozin, Genç + Metformin, Yaşlı Kontrol, Yaşlı + Dapagliflozin ve Yaşlı + Metformin. Dapagliflozin 1 mg/kg/gün, metformin ise 100 mg/kg/gün dozunda, 30 gün süreyle oral yolla verildi. Sakrifiye edilen hayvanlardan testis, vas deferens ve penis dokuları izole edildi; sağ dokular RT-qPCR analizleri için -80°C'de saklandı, sol dokular ise %10'luk formalinle fikse edilerek immünohistokimyasal boyamalara hazırlandı. Serum testosteron ve TNF-α düzeyleri ölçüldü, sperm canlılığı Eozin-Nigrosin boyama yöntemi ile değerlendirildi. Bulgular: Genç kontrol, metformin ve dapagliflozin gruplarında immünohistokimyasal analizlerde penis dokusunda eNOS ve nNOS ekspresyonları genç gruplarda yaşlı kontrol grubuna kıyasla anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur. Yaşlı hayvanlarda her iki ilaç tedavisi bu ekspresyonları artırmıştır. Sperm canlılığı genç gruplarda yüksek, yaşlı kontrol grubunda belirgin şekilde düşük saptandı; yaşlı metformin ve dapagliflozin gruplarında ise canlı sperm oranlarında artış görüldü. Dapagliflozin genç hayvanlarda testosteron düzeyini artırmış, ancak bu artış istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Yaşlı grupta ise anlamlı artış sağlanmıştır. Serum TNF-α düzeyleri yaşla birlikte artarken, dapagliflozin ve özellikle metformin tedavileri bu düzeyleri anlamlı şekilde azaltmıştır. Ancak bazı doku düzeylerinde (örneğin testis) TNF-α gen ekspresyonu artış göstermiştir. Sonuç: Dapagliflozin, yaşlanmaya bağlı erkek üreme sistemi bozulmalarına karşı çok yönlü koruyucu etkiler göstermiştir. Endotel fonksiyonunu destekleyici etkisiyle eNOS ve nNOS ekspresyonlarını artırmış, TNF-α düzeylerini düşürerek inflamasyonu baskılamış ve testosteron düzeylerini yükselterek hormonal dengeyi iyileştirmiştir. Ayrıca sperm canlılığı üzerindeki olumlu etkileriyle spermatogenezi desteklediği gösterilmiştir. Dapagliflozinin bu etkileri, glisemik kontrol dışında reprodüktif sistemde de potansiyel terapötik faydalar sağlayabileceğini ortaya koymaktadır.
Özet (Çeviri)
Objective: Aging is a natural and irreversible process that arises as a result of cumulative cellular and systemic damage over time, leading to a decline in physiological integrity. The male reproductive system is among the systems most significantly affected by aging. Decreases in testosterone production, reductions in sperm count and viability, increased inflammation, and endothelial dysfunction are among the primary consequences of this process. With the growing trend of fatherhood at advanced ages, a better understanding of age-related reproductive changes and the development of protective strategies targeting these alterations have become essential. Dapagliflozin, a selective and reversible SGLT2 inhibitor, is widely used as an oral antihyperglycemic agent in the treatment of type 2 diabetes. Recent studies have demonstrated that the effects of dapagliflozin are not limited to glycemic control but also include anti-inflammatory properties, reduction of oxidative stress, improvement of endothelial functions, and enhancement of systemic circulation. These pleiotropic effects may exert direct beneficial outcomes on the male reproductive system. The increase in eNOS and nNOS expression via nitric oxide (NO)-mediated pathways plays a critical role in the maintenance of vascular function and the sustainability of erectile response. However, the influence of dapagliflozin on these pathways has not yet been fully elucidated. Therefore, this study aims to investigate the potential protective effects of dapagliflozin on age-related alterations in the male reproductive system and to contribute to the scientific literature by comparing these effects with those of metformin, another widely used agent in the treatment of type 2 diabetes. Methods: Male Wistar albino rats aged 4 months (young) and 12 months (aged) were randomly assigned into six groups, with 10 animals per group: Young Control, Young + Dapagliflozin, Young + Metformin, Aged Control, Aged + Dapagliflozin, and Aged + Metformin. Dapagliflozin (1 mg/kg/day) and metformin (100 mg/kg/day) were administered orally for 30 days. Following sacrifice, testis, vas deferens, and penile tissues were isolated. Right-side tissues were stored at -80°C for RT-qPCR analyses, while left-side tissues were fixed in 10% formalin for immunohistochemical staining. Serum testosterone and TNF-α levels were measured, and sperm viability was assessed using the Eosin-Nigrosin staining method. Results: Immunohistochemical analysis showed that eNOS and nNOS expression levels in penile tissues were significantly higher in the young control, metformin, and dapagliflozin groups compared to the aged control group. In aged animals, both drug treatments enhanced these expression levels. Sperm viability was high in young groups and markedly reduced in the aged control group; however, increased viability was observed in the aged metformin and dapagliflozin groups. Dapagliflozin elevated testosterone levels in young animals, though this increase was not statistically significant. In aged animals, a statistically significant increase was observed. Serum TNF-α levels rose with aging, whereas both dapagliflozin and particularly metformin treatments significantly reduced these levels. Nonetheless, TNF-α gene expression showed increased levels in certain tissues (e.g., testis). Conclusion: Dapagliflozin exhibited multifaceted protective effects against age-related impairments in the male reproductive system. It enhanced eNOS and nNOS expression, thereby supporting endothelial function, suppressed inflammation through the reduction of TNF-α levels, and improved hormonal balance by increasing testosterone concentrations. Moreover, its positive effects on sperm viability suggest that it supports spermatogenesis. These findings indicate that dapagliflozin may offer potential therapeutic benefits for the male reproductive system beyond its role in glycemic control.
Benzer Tezler
- 1 ocak 2018- 31 mart 2020 tarihleri arasında Akdeniz Üniversitesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Polikliniği'nde takip edilen tip 2 diyabetes mellitus tanılı hastaların tedavi seçiminde ulusal ve uluslararası kılavuzların tedavi önerilerine uygunluğunun değerlendirilmesi
Evaluation of compliance with treatment recommendations of national andinternational guidelines in the treatment selection of patients with type 2diabetes mellitus at Akdeniz University Endocrinology and Metabolism Policlinic between January 1, 2018 - March 31, 2020
MEHMET ZABIT KARTAL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıAkdeniz Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA KEMAL BALCI
- Tip 2 diyabetli hastalarda SGLT-2 inhibitörü ve eksenatid kullanımının vücut yağ dağılımına etkilerinin karşılaştırılması
Comparison of the effects of SGLT-2 inhibitors and exenatide on body fat distribution in patients with TYPE 2 diabetes
ESMA AĞCAKAYA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Aile Hekimliğiİstanbul Medeniyet ÜniversitesiAile Hekimliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HACER HİCRAN MUTLU
- İmplante edilebilen kardiyoverter defibrilatörü olan düşük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği hastalarında SGLT-2 inhibitörlerinin ventriküler aritmiler üzerindeki etkisi
Effect of SGLT-2 inhibitors on ventricular arrhythmias in low ejection fraction heart failure patients with i̇mplantable cardioverter defibrillators
HATİCE VARGELOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
KardiyolojiAnkara Yıldırım Beyazıt ÜniversitesiKardiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HACI AHMET KASAPKARA
- Tip 2 diyabet hastalarında medikal tedavinin aortik ve karotis intima media kalınlığına etkisi
The effect of medical treatment on aortic and carotid intima-media thickness in type 2 diabetic patients
AYŞE KURU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
İç HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HİLMİ ERDEM SÜMBÜL
- Tip 2 diyabetes mellitus tanılı hastalarda dapagliflozinin FIB4 skoru üzerine etkisi
Effect of dapaglyflozin on FIB4 score in patients with type 2 diabetes mellitus
MUSTAFA SAYAR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Aile HekimliğiSağlık Bilimleri ÜniversitesiAile Hekimliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MEMET TAŞKIN EGİCİ