Karbonik anhidraz hCA IX/XII enzim inhibisyonu gösterebilecek sülfonamid artığı taşıyan triazol türevi yeni moleküller üzerine çalışmalar
Studies on novel triazole derivatives bearing sulfonamide moiety as potential inhibitors of carbonic anhydrase isoenzymes hCA IX/XII
- Tez No: 963408
- Danışmanlar: PROF. DR. ÖZLEN GÜZEL AKDEMİR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Eczacılık Meslek Bilimleri Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Bu doktora tezinin temel amacı, güncel literatür bilgileri doğrultusunda, düşük dozlarda etkili, yan etkileri azaltılmış, tümör hücrelerine seçici ve direnç gelişimini engelleme potansiyeline sahip yeni antikanser ilaç adaylarının tasarımı ve sentezini gerçekleştirmektir. Bu doğrultuda, çalışmanın ilk aşamasında 4-aminobenzensülfonamid (1) bileşiğinden başlayarak 4-izotiyosiyanatobenzensülfonamid (2) sentezlenmiş, ardından bu bileşiğin hidrazin hidrat ile tepkimesi sonucunda N-(4-sülfamoilfenil)hidrazinkarbotiyoamid (3) elde edilmiştir. Diğer yandan, (non)sübstitüe anilin türevlerinden (A1-A23) yola çıkılarak karşılık gelen azid türevleri (B1–B23) sentezlenmiş, bu azid türevleri ise 1-[5-metil-1-(non)sübstitüefenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etan-1-on türevlerine (C1-C23) dönüştürülmüştür. Son aşamada, bileşik 3 ile C1-C23 türevleri arasında gerçekleştirilen reaksiyon sonucu 2-[1-(5-metil-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etiliden]-N-(4-sülfamoilfenil)hidrazin-1-karbotiyoamid türevleri (4a-4z) elde edilmiştir. Tüm sentezlenen bileşiklerin yapısal doğrulama ve saflık analizleri, çeşitli analitik ve spektral yöntemlerle gerçekleştirilmiştir. Final ürünler olan 4a-4z türevlerinin, kanserle ilişkili karbonik anhidraz izoenzimleri hCA IX ve hCA XII ile hedef dışı izoenzimler hCA I ve hCA II üzerindeki enzim inhibisyon aktiviteleri değerlendirilmiştir. Elde edilen sonuçlar, bu bileşiklerin hCA IX ve XII'ye karşı benzer inhibisyon aralıklarında etkili olduğunu göstermiştir (Ki değerleri: hCA IX için 16,2-156,1 nM; hCA XII için 15,0-183,9 nM). Ayrıca, bu bileşiklerin hCA I'e kıyasla hCA II üzerinde daha düşük inhibisyon gösterdiği ve bu nedenle daha seçici olduğu belirlenmiştir. Özellikle bileşik 4b, hem hCA IX (Ki=24,8 nM) hem de hCA XII (Ki=15,0 nM) üzerinde yüksek inhibitör etkinlik göstermiştir. Bununla birlikte, 4b, 4o, 4p, 4r ve 4v bileşikleri hCA IX izoenzimi için en düşük inhibisyon değerlerine sahip adaylar olarak öne çıkmıştır (sırasıyla Ki=24,8; 28,4; 16,2; 26,0 ve 28,4 nM). hCA XII'ye karşı ise en etkili bileşikler 4b (Ki=15,0 nM) ve 4l (Ki=28,1 nM) olarak belirlenmiştir. Ayrıca, 4a-4z türevi bileşiklerin farmakokinetik özellikleri Schrödinger LLC'nin QikProp modülü kullanılarak hesaplanmıştır. Bu kapsamda hidrojen bağı sayısı, lipofiliklik (logP), suda çözünürlük (logS), serum albümin bağlanması, Caco-2 geçirgenliği, kan-beyin bariyeri geçirgenliği, metabolik reaksiyon sayısı, polar yüzey alanı, oral absorbsiyon düzeyi ve Lipinski kurallarına uygunluk gibi 11 ADME parametresi değerlendirilmiştir.
Özet (Çeviri)
The main aim of this PhD dissertation is to design and synthesize novel anticancer drug candidates that are effective at low doses, have minimized side effects, exhibit selectivity toward tumor cells, and possess the potential to prevent the development of resistance-based on current literature data. In this context, starting from 4-aminobenzenesulfonamide (1), 4-isothiocyanatobenzenesulfonamide (2) was synthesized, followed by the reaction with hydrazine hydrate to obtain N-(4-sulfamoylphenyl)hydrazinecarbothioamide (3). On the other hand, azide derivatives (B1–B23) were synthesized from (non)substituted aniline derivatives (A1-A23), and these azides were converted into 1-[5-methyl-1-(non)substituted phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]ethan-1-one derivatives (C1-C23). In the final step, the reaction of compound 3 with C1-C23 yielded 2-[1-(5-methyl-1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethylidene]-N-(4-sulfamoylphenyl)hydrazine-1-carbothioamide derivatives (4a-4z). Structural elucidation and purity analyses of all synthesized compounds were performed using analytical and spectral methods. The final target compounds (4a-4z) were subjected to enzyme inhibition assays against cancer-related carbonic anhydrase isoenzymes hCA IX and hCA XII, as well as off-target isoenzymes hCA I and hCA II. The obtained data demonstrated that the compounds exhibited inhibitory activity in similar ranges against hCA IX and XII (Ki values: 16.2–156.1 nM for hCA IX and 15.0-183.9 nM for hCA XII). Moreover, the compounds showed greater selectivity for hCA I over hCA II. Notably, compound 4b stood out with remarkably low inhibition values for hCA IX and hCA XII (Ki=24.8 nM and 15.0 nM, respectively). Compounds 4b, 4o, 4p, 4r, and 4v also displayed the lowest inhibition values against hCA IX (Ki values: 24.8, 28.4, 16.2, 26.0, and 28.4 nM, respectively). Regarding hCA XII, compounds 4b and 4l exhibited the lowest inhibition values (15.0 and 28.1 nM, respectively). In addition, pharmacokinetic properties of the 4a-4z derivatives were predicted using the QikProp module of Schrödinger LLC. Eleven ADME parameters were evaluated, including the number of hydrogen bonds, lipophilicity (logP), aqueous solubility (logS), serum albumin binding, Caco-2 permeability, blood-brain barrier permeability, number of likely metabolic reactions, polar surface area, oral absorption, and compliance with Lipinski's Rule of Five.
Benzer Tezler
- İnsan karbonik anhidraz hCA IX ve XII enzim inhibisyonu gösterebilecek 3-fenil-5-sülfamoil-1H-indol artığı taşıyan yeni moleküller üzerine çalışmalar
Investigation of novel 3-phenyl-5-sulfamoyl-1H-indole groups carrying novel compouds as potential inhibitors of human carbonic anhydrase hCA IX and XII
KÜBRA DEMİR YAZICI
Doktora
Türkçe
2023
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZLEN GÜZEL AKDEMİR
PROF. DR. ATİLLA AKDEMİR
- Avgamasya asfaltitinin sıvılaşma potansiyelinin ve ekstrakt yapılarının incelenmesi
Başlık çevirisi yok
AYŞE ERDEM ŞENATALAR
- Hidroksi ketonların fenolik bileşiklerle reaksiyonu
Reaction of hydroxyketones with phenolic compounds
E. NACİYE TALINLI
- Effect of ion association on the properties of ionomers obtained from (MMA/MAA) copolymer
Başlık çevirisi yok
HÜSEYİN İHSAN KOÇAK
