Studies on novel 4-thiazoline-containing benzenesulfonamide derivatives targeting the tumour-associated human carbonic anhydrase IX and XII enzymes for cancer therapy
Tümör-ilişkili insan karbonik anhidraz IX ve XII enzimlerini hedef alan antikanser etki gösterebilecek benzensülfonamid artığı taşıyan yeni 4-tiyazolin türevleri üzerinde çalışmalar
- Tez No: 809167
- Danışmanlar: PROF. DR. ÖZLEN GÜZEL AKDEMİR, PROF. DR. ATİLLA AKDEMİR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 498
Özet
Kanser, vücudun herhangi bir bölümünü etkileyebilen ölümcül bir hastalık grubudur. Kanser hücreleri kontrolsüz bir şekilde büyüyerek ve çoğalarak diğer doku ve organlara metastaz yapar. Kanser hücreleri, hipoksi ve asidoz ile karakterize olmuş heterojen mikroçevresi nedeniyle antikanser ilaçların çoğuna ve radyoterapiye karşı duyarsızdır. Karbonik anhidrazlar (CA), CO2 ve HCO3-'ün reversibl dönüşümünü katalize eden yaygın metaloenzimlerdir. Tümör-ilişkili CA olarak da bilinen insan CAIX (hCAIX) ve XII (hCAXII), çeşitli kanser türlerinde upregüle edilerek hipoksi kaynaklı asidoz, metastaz ve kemorezistansa neden olur. hCAIX ve hCAXII inhibitörleri, asidozu azaltarak ve kanser hücrelerinin kemoterapi ve radyoterapiye karşı duyarsızlığını azaltarak daha etkili kanser tedavileri geliştirmek için umut verici bir araştırma alanı olarak ortaya çıkmıştır. Daha önce Prof. Dr. Özlen Güzel-Akdemir tarafından sentezlenen ve hCAIX ve hCAXII'ye karşı öncü molekül olarak seçilen (Z)-4-(4-(4-bromofenil)-2-(pentan-3-ilidenhidrazineliden)tiyazol-3(2H)-il)benzensülfonamidin yapısına göre ve bilgisayar destekli ilaç tasarım teknikleri kullanılarak 3/4-[4-(Non)substitüefenil-2-(alkiliden/arilidenhidraziniliden)-1,3-tiyazol-3(2H)-il] benzensülfonamid türevleri (4a – 4v) tasarlanmıştır. 13 ara bileşik (E1 – E13) ve 4a – 4v bileşikler sentezlenmiş, yapıları ve saflıkları elementel ve spektroskopik analizlerle doğrulanmıştır. E3, E8 ve 4e bileşikleri üzerinde tek kristal X-ışınları difraktometresi çalışmaları yapılarak konfigürasyonları belirlenmiştir. E1 – E13 ve 4a – 4v bileşikler tümör-ilişkili hCAIX ve hCAXII ve inhibisyonu istenmediği hCAI ve hCAII izoenzimlere karşı enzim inhibisyon etkileri araştırılmıştır. E1 – E13 bileşikler genel olarak nanomolar düzeyde izoenzimlere karşı güçlü inhibisyon profilleri göstermiştir; ancak bileşik E2 dışında, hCAIX ve hCAII'a karşı seçicilik göstermemiştir. 4a – 4v bileşikler hCAIX ve hCAXII enzimlerine karşı nanomolar düzeyde güçlü inhibisyonu göstermek ile birlikte hCAIX ve hCAXII'ye karşı önemli seçicilik sergilemiştir. En seçici olan bileşik 4u hCAIX ve hCAXII için sırasıyla 531.4 ve 646.8'lik seçicilik indeksleri göstermiştir. Hedef bileşiklerden seçilen bazılar ECC-1, MCF-7, A549, HT-29, U118-MG ve Caco-2 kanser hücre hatlarına karşı antikanser aktiviteleri araştırılmıştır. Bileşik 4g en güçlü ve en seçici bileşik olarak etki göstererek çoğu durumda referans bileşik olan 5-fluorourasil'den daha iyi sitotoksisite ve seçicilik göstermiştir. Karbonik anhidraz inhibisyon sonuçları ve bileşiklerin yapı-etki ilişkilerini daha iyi aydınlatmak için ileri moleküler modelleme teknikleri kullanılmıştır.
Özet (Çeviri)
Kanser, vücudun herhangi bir bölümünü etkileyebilen ölümcül bir hastalık grubudur. Kanser hücreleri kontrolsüz bir şekilde büyüyerek ve çoğalarak diğer doku ve organlara metastaz yapar. Kanser hücreleri, hipoksi ve asidoz ile karakterize olmuş heterojen mikroçevresi nedeniyle antikanser ilaçların çoğuna ve radyoterapiye karşı duyarsızdır. Karbonik anhidrazlar (CA), CO2 ve HCO3-'ün reversibl dönüşümünü katalize eden yaygın metaloenzimlerdir. Tümör-ilişkili CA olarak da bilinen insan CAIX (hCAIX) ve XII (hCAXII), çeşitli kanser türlerinde upregüle edilerek hipoksi kaynaklı asidoz, metastaz ve kemorezistansa neden olur. hCAIX ve hCAXII inhibitörleri, asidozu azaltarak ve kanser hücrelerinin kemoterapi ve radyoterapiye karşı duyarsızlığını azaltarak daha etkili kanser tedavileri geliştirmek için umut verici bir araştırma alanı olarak ortaya çıkmıştır. Daha önce Prof. Dr. Özlen Güzel-Akdemir tarafından sentezlenen ve hCAIX ve hCAXII'ye karşı öncü molekül olarak seçilen (Z)-4-(4-(4-bromofenil)-2-(pentan-3-ilidenhidrazineliden)tiyazol-3(2H)-il)benzensülfonamidin yapısına göre, bilgisayar destekli ilaç tasarım teknikleri kullanılarak 3/4-[4-(Non)substitüefenil-2-(alkiliden/arilidenhidraziniliden)-1,3-tiyazol-3(2H)-il] benzensülfonamid türevleri (4a – 4v) tasarlanmıştır. 13 ara bileşik (E1 – E13) ve 4a – 4v bileşikler sentezlenmiş, yapıları ve saflıkları elementel ve spektroskopik analizlerle doğrulanmıştır. E3, E8 ve 4e bileşikleri üzerinde tek kristal X-ışınları difraktometresi çalışmaları yapılarak konfigürasyonları belirlenmiştir. E1 – E13 ve 4a – 4v bileşiklerinin tümör ilişkili hCAIX ve hCAXII'nin yanı sıra hedef dışı hCAI ve hCAII izoenzimlere karşı enzim inhibisyon etkileri araştırılmıştır. E1 – E13 bileşikleri genel olarak nanomolar düzeyde izoenzimlere karşı güçlü inhibisyon profilleri göstermiştir; ancak bileşik E2 dışında, hCAIX ve hCAII'a karşı seçicilik göstermemiştir. 4a – 4v bileşikleri hCAIX ve hCAXII enzimlerine karşı nanomolar düzeyde güçlü inhibisyonu göstermek ile birlikte hCAIX ve hCAXII'ye karşı önemli seçicilik sergilemiştir. En seçici olan bileşik 4u hCAIX ve hCAXII için sırasıyla 531.4 ve 646.8'lik seçicilik indeksleri göstermiştir. Hedef bileşiklerden seçilen bazılarının ECC-1, MCF-7, A549, HT-29, U118-MG ve Caco-2 kanser hücre hatlarına karşı antikanser aktiviteleri araştırılmıştır. Bileşik 4g en güçlü ve en seçici bileşik olarak etki göstererek çoğu durumda referans bileşik olan 5-florourasil'den daha iyi sitotoksisite ve seçicilik göstermiştir. Karbonik anhidraz inhibisyon sonuçlarını ve bileşiklerin yapı-etki ilişkilerini daha iyi aydınlatmak için ileri moleküler modelleme teknikleri kullanılmıştır.
Benzer Tezler
- Bazı 2-Sübstitüye-N-[4-(1-Metil-4,5-Difenil-1H-İmidazol-2-İl)Fenil] asetamid türevlerinin sentezleri ve antikanser aktivitelerinin araştırılması üzerine çalışmalar
Studies on the Synthesis and Anticancer Activity Investigation of Some 2-substitued-N-[4-(1-Methyl-4,5-Diphenyl-1H-Imidazole-2-yl)Phenyl] Acetamide Derivatives
YUSUF ÖZKAY
Doktora
Türkçe
2009
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İLHAN IŞIKDAĞ
- Sübstite arildiazonyum tuzlarının Etil Asetoasetat'la kenetlenme ürünleri ve bunlardan oluşan 2-pirazolin-5-on türevlerinin sentezi ve spektral verileri
Başlık çevirisi yok
Ş. GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL (KÖMÜRCÜ)
Doktora
Türkçe
1997
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF.DR. SEVİM ROLLAS
- Benzotiyazol ve pirazol halkası içeren yeni disazo boyar maddelerin sentezi, karakterizasyonu ve absorpsiyon özelliklerinin incelenmesi
Synthesis of new disazo dyes containing pyrazol and benzothiazole ring characterization and investigation of absorption properties
GÜLŞAH CİÇEN
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
KimyaSüleyman Demirel ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TAHİR TİLKİ
YRD. DOÇ. DR. ÇİĞDEM KARABACAK ATAY
- Bazı rodanin türevlerinin biyolojik aktivitelerinin belirlenmesi
Determination of the biological activities of some rhodanine derivatives
LUTFİYE YURTSEVEN
- Biyolojik etkili yeni bazı tiyazoliltiyazolidindion türevleri üzerine sentez çalışmaları
Synthesis studies on some novel thiazolylthiazolidinedione derivatives with biologic effect
MELİS EZER
Yüksek Lisans
Türkçe
2010
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OYA BOZDAĞ DÜNDAR