Geri Dön

Tadalafil'in genotoksik ve sitotoksik potansiyelinin in vitro ve in silico yöntemlerle değerlendirilmesi

Evaluation of the genotoxic and cytotoxic potential of tadalafil by in vitro and in silico methods

PDF İndir

  1. Tez No: 968912
  2. Yazar: NESLİHAN TEMİZ DOĞAN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. LALE SOYDAN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Genetik, Biyoloji, Genetics, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Tadalafil, Genotoksisite, Mutajenite, Sitotoksisite, AMES, Mikronukleus (MN), Kromazomal Anormallik (KA), Tadalafil, Genotoxicity, Mutagenicity, Cytotoxicity, AMES, Micronucleus (MN), Chromosome Aberration (CA)
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Erektil disfonksiyon (ED), cinsel birleşme için yeterli sertlikte ereksiyon sağlanamaması veya sürdürülememesi durumu olarak tanımlanır. İlaç tedavileri, günümüzde ED'nin ilk basamak tedavi seçenekleri arasında yer almaktadır. Tadalafil, ED tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) inhibitörüdür. Bu çalışmada; Tadalafil etken maddesinin olası genotoksik ve sitotoksik etkisi araştırılmıştır. Genotoksik etkisini belirlemek için 1,25, 2,5 ve 5 µg/mL Tadalafil ile 24 ve 48 saat muamele edilmiş insan periferal lenfositleri kullanılarak Kromozomal Anormallik (KA) ve Mikronukleus (MN) testleri yapılmıştır. Sitotoksik etki için Mitotik İndeks (MI) ve Nükleer Bölünme İndeksi (NBI) incelenmiştir. Çalışmada TA98 ve TA100 Salmonella typhyrium suşları kullanılarak S9 miks varlığında ve yokluğunda bakteriyel mutajenite testi (AMES) yapılmıştır. Ayrıca, moleküler kenetlenme (docking) yöntemi kullanılarak Tadalafil molekülünün B formundaki DNA dizisi (1-BNA) ile potansiyel etkileşimi incelenmiştir. Deneylerden elde edilen veriler SPSS paket programı kullanılarak Mann Whitney-U testi ile istatistiksel olarak analiz edilmiştir. Tadalafil ile 24 ve 48 saat muamele edilen insan periferal lenfositlerinde tüm dozlarda KA/Hücre ve mikronukseus frekansında kontrol grubuna göre bir artış olduğu gözlenmiştir. Ancak bu artışın istatistiksel olarak 5 µg/mL' lik en yüksek Tadalafil dozunda önemli düzeyde olduğu saptanmıştır (p<0,05). S9 miks olmadan yapılan Ames testinde TA98 ve TA100 suşlarında gözlenen mutasyonların önemli düzeyde olmadığı, buna karşılık S9 miks varlığında en yüksek Tadalafil dozunda TA98 ve TA100 suşlarında gözlenen mutasyonların kontrol grubuna göre önemli düzeyde artmış olduğu saptanmıştır (p<0,05). Tadalafil ile 24 ve 48 saatlik muamele sonucunda tüm dozlarda MI ve NBI değerlerinde kontrole göre gözlenen farklılıkların istatistiksel olarak önemli düzeyde olmadığı gözlenmiştir (p>0,05). Moleküler kenetlenme analizine göre; Tadalafil'in DNA ile moleküler düzeyde etkileşim kurarak belirli nükleotidler üzerinde hidrojen bağları oluşturabildiği ancak elde edilen bağlanma enerjisinin eşik değer olan bağlanma enerjisi sınırının altında kaldığı saptanmıştır. Sonuç olarak bu çalışmada Tadalafil'in sitotoksik olmadığı ancak yüksek dozlarda genotoksik etkili olabileceği ortaya konulmuştur. Ancak bu konuda kesin bir kanıya varabilmek için ilave in vitro ve in vivo çalışmaların yapılması faydalı olacaktır.

Özet (Çeviri)

Erectile dysfunction (ED) is defined as the inability to achieve or maintain an erection firm enough for sexual intercourse. Drug therapies are currently among the first-line treatment options for ED. Tadalafil is a phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor widely used in the treatment of ED. This study investigated the potential genotoxic and cytotoxic effects of the active ingredient tadalafil. To determine genotoxicity, Chromosomal Aberration (CA) and Micronucleus (MN) tests were performed using human peripheral lymphocytes treated with 1.25, 2.5, and 5 µg/mL Tadalafil for 24 and 48 hours. Mitotic Index (MI) and Nuclear Division Index (NBI) were examined for cytotoxicity. In this study, bacterial mutagenicity testing (AMES) was performed using Salmonella typhyrium strains TA98 and TA100 in the presence and absence of S9 mix. Additionally, the potential interaction of the Tadalafil molecule with the B form DNA sequence (1-BNA) was investigated using the molecular docking method. Data obtained from the experiments were statistically analyzed using the Mann Whitney-U test using the SPSS software package. An increase in CA/Cell and micronucleus frequencies was observed in human peripheral lymphocytes treated with Tadalafil for 24 and 48 hours compared to the control group at all doses. However, this increase was found to be statistically significant at the highest Tadalafil dose of 5 µg/mL (p<0.05). In the Ames test performed without S9 mix, it was determined that the mutations observed in TA98 and TA100 strains were not at a significant level, whereas in the presence of S9 mix, the mutations observed in TA98 and TA100 strains at the highest Tadalafil dose were significantly increased compared to the control group (p<0.05). Following 24 and 48 hours of tadalafil treatment, the differences observed in MI and NBI values at all doses compared to the control group were not statistically significant (p>0.05). According to molecular docking analysis, it was determined that Tadalafil could interact with DNA at the molecular level and form hydrogen bonds on certain nucleotides, but the binding energy obtained remained below the threshold binding energy limit. In conclusion, this study demonstrates that Tadalafil is not cytotoxic but may be genotoxic at high doses. However, further in vitro and in vivo studies would be beneficial to reach a definitive conclusion on this matter.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    619887

    Roflumilast, Rolipram ve Tadalafil'in fare hipokampal nöron (Ht-22) hücre kültürlerinde Amiloid Beta Peptid ile indüklenen Sestrin-2 üzerine etkileri

    Effects of Roflumilast, Rolipram and Tadalafil on Amyloid Beta Peptide-induced Sestrin-2 in mouse hippocampal neuron (Ht-22) cell cultures

    GÖKHAN FAİKOĞLU

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa

    Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SİBEL ÖZYAZGAN

    PROF. DR. EMİNE PELİN KELİCEN UĞUR

  2. Tez No

    307242

    Sıçanlarada renal iskemi-reperfüzyon hasarının azaltılmasında fosfodiesteraz tip 5'in (Tadalafil) rolü

    The role of phosphodiestherase type 5 (Tadalafil) in reducing renal ischemia?reperfusion injury in rats

    FEYZUL GASANOV

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2010

    ÜrolojiUludağ Üniversitesi

    Üroloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. HAKAN VURUŞKAN

  3. Tez No

    583603

    Karbontetraklorür ile karaciğer hasarı oluşturulan farelerde tadalafil'in koruyucu etkisinin araştırılması

    Investigation of protective effect of tadalafil on carbon tetrachloride-induced hepatic damage in mice

    MEVHİBE ARIKAN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Veteriner HekimliğiAnkara Üniversitesi

    Farmakoloji ve Toksikoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SEZAİ KAYA

  4. Tez No

    303380

    Renal iskemi reperfüzyon modelinde Tadalafil'in apaf-1, eNOS, iNOS ve lipid peroxidasyon ürünleri üzerine olan etkileri

    The effects of tadalafil on apaf-1, eNOS, iNOS and lipid peroxidation products in model of renal ıschemia reperfusion

    TUĞRUL TÜRKER

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2011

    ÜrolojiZonguldak Karaelmas Üniversitesi

    Üroloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. BÜLENT EROL

  5. Tez No

    435821

    Kabergolin ve tadalafil'in asitlik sabitlerinin tayininde spektrofotometri, potansiyometri ve yüksek performanslı sıvı kromatografisi

    Spectrophotometry, potentiometry and hplc in determination of acidity constant for cabergoline and tadalafil

    MERVE BANU POLAT

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    KimyaHacettepe Üniversitesi

    Analitik Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NURSABAH ELİF BAŞCI

Geri Dön