Integrated target-driven virtual screening and de novoligand design for the discovery of potent DHX9 inhibitors
Güçlü DHX9 inhibitörlerinin keşfine yönelik hedef odaklısanal tarama ve de novo ligand tasarımını içerenbütünleşık bir yaklaşım
- Tez No: 974648
- Danışmanlar: Professor Dr. SERDAR DURDAĞI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Moleküler Tıp, Biyoloji, Biyomühendislik, Molecular Medicine, Biology, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kanser, dünya genelinde önde gelen ölüm nedenlerinden biri olmaya devam etmekte ve yeni terapötik stratejilere ve moleküler hedeflere olan acil ihtiyacı ortaya koymaktadır. Transkripsiyonel düzenleme, genomik stabilite ve DNA onarımında rol alan çok işlevli bir RNA helikaz olan DHX9, çeşitli kanserlerde sık görülen aşırı ekspresyonu nedeniyle umut vadeden bir hedef olarak öne çıkmaktadır. Biyolojik önemine rağmen, DHX9 ilaç geliştirme çalışmalarında büyük ölçüde araştırılmamıştır. Bu çalışma, yapı ve ligand tabanlı sanal taramayı birleştiren entegre bir in siliko strateji kullanarak yeni DHX9 inhibitör adaylarını belirlemeyi amaçlamıştır. İnsan DHX9'un çözülmüş kristal yapısı (PDB ID: 8SZP), potansiyel ligand bağlanma bölgelerinin araştırılmasında kullanılmış ve özellikle tahmin edilen bir allosterik bölge ile OB fold domainindeki yeni bir cebe odaklanılmıştır. Farklı kimyasal yapılara sahip ligand kütüphaneleri, seçilen DHX9 bağlanma bölgelerine karşı moleküler doking yöntemiyle taranmıştır. Elde edilen bileşikler, Z-skoru analiziyle önceliklendirilmiş ve MetaDrugTM platformunda ikili QSAR modeliyle antikanser potansiyelleri değerlendirilmiştir. Seçilen adaylar, bağlanma stabilitelerini analiz etmek amacıyla moleküler dinamik simülasyonlarına ve MM/GBSA serbest enerji hesaplamalarına tabi tutulmuştur. Ayrıca, 3D-MCTS algoritması kullanılarak fragman tabanlı de novo ligand tasarımı gerçekleştirilmiş ve öne çıkan bileşikler, uzun süreli moleküler dinamik ve bağlanma pozu metadinamik simülasyonlarıyla değerlendirilmiştir. Bu çok aşamalı hesaplamalı çalışma, yüksek bağlanma potansiyeline ve antikanser aktiviteye vii sahip yeni DHX9 bağlayıcı bileşiklerin belirlenmesini sağlamış ve in siliko yaklaşımların erken dönem ilaç keşfindeki önemini ortaya koymuştur.
Özet (Çeviri)
Cancer remains one of the leading causes of death worldwide, emphasizing the urgent need for new therapeutic strategies and molecular targets. The DHX9 helicase, a multifunctional RNA helicase involved in transcriptional regulation, genomic stability, and DNA repair, has emerged as a promising target due to its frequent overexpression in various cancers. Despite its biological significance, DHX9 remains largely unexplored in drug discovery. This study aimed to identify novel DHX9 inhibitor candidates using an integrated in silico strategy combining structure-based and ligand-based virtual screening approaches. The resolved crystal structure of human DHX9 (PDB ID: 8SZP) was used to explore potential ligand-binding sites, with a focus on a predicted allosteric region and a newly identified pocket within the OB fold domain. Chemically diverse ligand libraries were screened against selected DHX9 binding regions. Hit compounds were prioritized by docking scores evaluated through Z-score analysis and further assessed for anticancer potential using binary QSAR modeling with the MetaDrug TM platform. Selected candidates underwent molecular dynamics simulations and MM/GBSA binding free energy analyses to assess interaction stability. Additionally, fragment-based de novo ligand design with the 3DMCTS algorithm was applied to generate novel structures optimized for DHX9 binding. Top-performing compounds were further analyzed by extended molecular dynamics and binding pose metadynamics simulations. This multi-stage computational workflow identified novel DHX9-binding compounds with favorable predicted affinities and anticancer potential. The findings provide a computational v basis for future experimental studies and emphasize the value of advanced in silico methods in early-stage anticancer drug discovery
Benzer Tezler
- Integrated ligand- and target-driven-based virtual screening studies for the identification of novel therapeutics against breast cancer
Meme kanserine karşı yeni terapötiklerin tanımlanmasınayönelik entegre ligand ve hedefe dayalı sanal taramaçalışmaları
LALEHAN OKTAY
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
BiyomühendislikBahçeşehir ÜniversitesiBiyoloji Bilimleri ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
- İki eksenli uzaktan komutalı hedef takip sisteminin tasarımı ve kontrolü
Design and control of two-axis remote commanded target tracking system
MUSTAFA IŞIK AKYÜZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Savunma ve Savunma Teknolojileriİstanbul Teknik ÜniversitesiSavunma Teknolojileri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM ÖZKOL
- Kütle tasarımı çalışmaları için yapay zeka tabanlı artırılmış gerçeklik
Ai-based augmented reality for mass design studies
SÜHEYLA MÜGE HALICI
Doktora
Türkçe
2026
Mimarlıkİstanbul Teknik ÜniversitesiBilişim Ana Bilim Dalı
PROF. DR. LEMAN FİGEN GÜL
- Design and optimization of compact vivaldi antenna with matching medium for microwave brain imaging applications
Mikrodalga beyin görüntüleme uygulamaları için eşleştirme ortamına sahip kompak vıvaldı antenin tasarımı ve optimizasyonu
CAFER UYANIK
Doktora
İngilizce
2025
Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiElektronik ve Haberleşme Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM AKDUMAN
- Radar uygulamalarında vivaldi anten tasarımı ve optimizasyonu
Vivaldi antenna design and optimization in radar applications
ERDEM BARLİK
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesiİletişim Sistemleri Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SEBAHATTİN EKER