Mikrosefalinin eşlik ettiği hastalarda tüm ekzom dizilemenin (WES) tanıya katkısı
The contribution of Whole Exome Sequencing (WES) to diagnosis in patients with microcephaly
- Tez No: 988931
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ALPER GEZDİRİCİ
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Genetik heterojenite, İlk basamak test, Mikrosefali, Tüm ekzom dizileme (WES), Yüksek tanı oranı, First-line test, Genetic heterogeneity, High diagnostic yield, Microcephaly, Whole exome sequencing (WES)
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
- Enstitü: İstanbul Başakşehir Çam ve Sakura Şehir Hastanesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Mikrosefali, baş çevresinin yaş ve cinsiyete göre belirlenmiş normal değerlerden en az iki standart sapma daha küçük veya üçüncü persentilin altında olmasıyla tanımlanan heterojen genetik altyapısı nedeniyle tanısal açıdan güçlük oluşturan bir nörogelişimsel bozukluktur. Bu çalışmada, konvansiyonel genetik testlerle (karyotip analizi, moleküler karyotipleme) tanı konulamayan mikrosefali olgularında tüm ekzom dizileme (Whole Exome Sequencing, WES) yönteminin tanısal katkısını değerlendirmek ve bu yöntemin birinci basamak genetik test olarak kullanılabilirliğini araştırmak amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Bu retrospektif çalışmaya, 2021–2022 yılları arasında Başakşehir Çam ve Sakura Şehir Hastanesi Genetik Hastalıklar Değerlendirme Merkezi'ne mikrosefali tanısıyla başvuran ve WES analizi yapılan 0–18 yaş arası 40 hasta dahil edilmiştir. Etik kurul onayı ve bilgilendirilmiş onamlar alınmıştır. Hastalara ait demografik veriler, baş çevresi ölçümleri, klinik bulgular ve aile öyküleri hasta dosyaları ve hastane bilgi sistemi üzerinden elde edilmiştir. WES sonuçları ACMG-AMP kriterlerine göre sınıflandırılmış; patojenik (P), olası patojenik (LP) ve klinik önemi belirsiz varyantlar (VUS) fenotip-genotip uyumu açısından değerlendirilmiştir. Bulgular: WES analizi ile 40 hastanın 21'inde (%52,5) moleküler tanıya ulaşılmıştır. Saptanan varyantlar arasında ASPM, WDR62 gibi izole mikrosefali genleri yanı sıra sendromik ve/veya metabolik hastalıklarla ilişkili TUBA1A, MECP2 ve POMT1, CLP1, SNAP29, OCLN ve SUOX gibi daha nadir genler de yer almıştır. Toplam 8 hastada VUS tespit edilmiş olup, bu varyantların 3'ü sağlıklı ebeveynlerde de bulunduğu için klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir. Böylece 5 hastada fenotiple uyumlu VUS varlığı devam etmiş ve yeniden sınıflandırma potansiyeli taşıdığı değerlendirilmiştir. Kohortta homozigot varyant oranı %66,67, akraba evliliği oranı ise %70 olarak bulunmuştur. Tanı konulamayan olguların varlığı (%47,5), yeni gen keşiflerinin gerekliliğini ve WES'in sınırlılıklarını göstermektedir. Sonuç: WES, mikrosefali etiyolojisinin aydınlatılmasında yüksek tanısal verim sağlayan güçlü bir yöntemdir ve klinik pratikte ilk basamak test olarak kullanılma potansiyeline sahiptir. Bununla birlikte, sınırlılıkları nedeniyle gerektiğinde CNV analizi, WGS ve RNA-seq gibi tamamlayıcı yaklaşımlar tercih edilmelidir. Moleküler tanı, klinik yönetim, prognoz ve genetik danışmanlık açısından önemli katkılar sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
Objective: Microcephaly is a neurodevelopmental disorder defined as a head circumference at least two standard deviations below age- and sex-matched norms or below the third percentile. Owing to its heterogeneous genetic background, it presents significant diagnostic challenges. This study aimed to evaluate the diagnostic yield of Whole Exome Sequencing (WES) in microcephaly cases in whom conventional genetic tests (karyotype analysis and molecular karyotyping) failed to establish a diagnosis, and to assess the potential role of WES as a first-tier genetic test. Materials and Methods: This retrospective study included 40 patients aged 0–18 years who presented with microcephaly and underwent WES analysis at the Genetics Department of Başakşehir Çam and Sakura City Hospital between 2021 and 2022. Ethics committee approval and informed consents were obtained. Demographic data, head circumference measurements, clinical findings, and family histories were collected from patient files and the hospital information system. WES results were classified according to ACMG-AMP criteria, and pathogenic, likely pathogenic, and variants of uncertain significance (VUS) were evaluated based on phenotype–genotype correlation. Results: A molecular diagnosis was achieved in 21 of the 40 patients (52.5%) through WES. Identified variants included genes associated with isolated microcephaly such as ASPM and WDR62, as well as rarer genes linked to syndromic and/or metabolic conditions including TUBA1A, MECP2, POMT1, CLP1, SNAP29, OCLN, and SUOX. Eight patients carried VUS; three of these variants were also detected in healthy parents and were therefore considered clinically insignificant. Consequently, five patients retained phenotype-consistent VUS with potential for future reclassification. The rate of homozygous variants was 66.67%, and parental consanguinity was observed in 70% of the cohort. The proportion of undiagnosed cases (47.5%) underscores the need for novel gene discovery and highlights the limitations of WES. Conclusion: WES is a powerful tool that provides high diagnostic yield in elucidating the etiology of microcephaly and has the potential to serve as a first-tier test in clinical practice. However, due to its limitations, complementary approaches such as CNV analysis, WGS, and RNA sequencing may be required when necessary. Establishing a molecular diagnosis offers significant benefits for clinical management, prognostic evaluation, and genetic counseling.
Benzer Tezler
- Mikrosefalinin eşlik ettiği zihinsel yetmezlik hastalarında ilişkili gen varyantlarının araştırılması
Investigation of associated gene variants in intellectual disability accompanied by microcephaly
SEVCAN TÜRKER
- İlk trimester gebelik taramasında fetal beyin açısı'nın intrauterin dönemde yapılan fetal ölçümler ile ilişkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship of fetal brain angle in the first trimester pregnancy screening with fetal measurements made in the intrauterin period
YASEMİN DADAŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Kadın Hastalıkları ve DoğumSağlık Bilimleri ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞE SEVAL ÖZGÜ ERDİNÇ
- Çocuk sağlığı izleminde mikrosefali tanısı almış çocukların değerlendirilmesi
Evaluation of microcephaly in well-child health follow-up
GONCA KESKİNDEMİRCİ
Doktora
Türkçe
2021
Çocuk Sağlığı ve Hastalıklarıİstanbul ÜniversitesiSosyal Pediatri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMİNE GÜLBİN GÖKÇAY
- Mikrosefali tanısı alan çocukların retrospektif değerlendirmesi
Retrospective evaluation of children diagnosed with microcephaly
GÖKSU AYBEN AKPINAR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. DENİZ YILMAZ
- Primer mikrosefalinin doğum öncesi ultrasonografi ile erken tanısı
Early prenatal diagnosis of primary microcephaly
FİGEN DEMİR