A comparative study of peroxynitrite-responsive and uncaged phenoselenazine photosensitizers: Mechanistic barriers in activatable PDT
Peroksinitrite duyarlı ve açık formdaki fenoselenazin fotosensitizerlerinin karşılaştırmalı incelenmesi: Aktivasyona dayalı fotodinamik terapide mekanistik engeller
- Tez No: 990080
- Danışmanlar: PROF. DR. EMRULLAH GÖRKEM GÜNBAŞ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kanser, dünya genelinde mortalitenin başlıca nedenlerinden biri olmaya devam etmekte olup, etkili ve seçici tedavi stratejilerinin geliştirilmesi önemli bir klinik gereksinimdir. Işıkla indüklenen reaktif oksijen türlerinin üretimine dayanan fotodinamik tedavi (PDT) minimal invaziv bir yaklaşım sunsa da, fotosensitizerlerin sınırlı seçiciliği ve karmaşık tümör mikroçevrelerinde aktivasyonun yeterince kontrol edilememesi klinik uygulamayı kısıtlamaktadır. Bu bağlamda, tümöre özgü biyokimyasal tetikleyicilerle karşılaşıncaya kadar optik olarak inaktif kalan aktivasyona duyarlı fotosensitizerler umut vadeden bir strateji olarak öne çıkmaktadır. Bu çalışmada, fotoaktif fenoselenazin türevi NSeOH ile peroksinitrite (ONOO?) duyarlı kafeslenmiş öncülü NSeOTf karşılaştırılmıştır. Fotofiziksel analizler, NSeOH'nin 595 nm ışık altında singlet oksijen (¹O?) ve Tip-I radikal türleri üretebildiğini, buna karşın NSeOTf'nin peroksinitrit aracılı kafes grubunun uzaklaştırılmasına kadar fotokimyasal olarak sessiz kaldığını göstermiştir. Bu aktivasyon süreci, NSeOH'nin doğrudan yeniden oluşumundan ziyade, rezonansla stabilize edilmiş ve biyolojik açıdan fototoksik olduğu öne sürülen elektronik olarak aktive bir fenoselenazin formunun ortaya çıkmasıyla sonuçlanmaktadır. İn vitro sitotoksisite çalışmaları, NSeOH'nin ölçülebilir ancak IC?? düzeylerine ulaşmayan eşik altı fototoksik etkiler oluşturduğunu, NSeOTf'nin ise standart 2D hücre kültürü modellerinde fototoksisite göstermediğini ortaya koymuştur. Bu durumun, hücre içi peroksinitrit düzeylerinin kafes grubunun uzaklaştırılması için yetersiz olmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Bulgular, fotofiziksel aktivitenin tek başına PDT etkinliği için yeterli olmadığını ve hücresel mikroçevredeki redoks-bağımlı elektronik aktivasyonun belirleyici bir rol oynadığını göstermektedir. Bu çalışma, yapısal tasarım, elektronik durum modülasyonu ve tümöre özgü redoks sinyallemesinin seçici PDT yanıtlarının elde edilmesindeki birlikte etkisini ortaya koyarak, oksidatif tümör nişlerinde aktive olan yeni nesil fotosensitizerlerin geliştirilmesine yönelik mekanistik bir çerçeve sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
Cancer remains one of the leading causes of mortality worldwide, and the development of effective and selective therapies remains a major clinical challenge. Photodynamic therapy (PDT), based on the light-induced generation of reactive oxygen species, offers a minimally invasive treatment option; however, its clinical utility is limited by poor photosensitizer selectivity and insufficient control over activation within complex tumor microenvironments. Activatable photosensitizers that remain optically inactive until encountering tumor-specific biochemical triggers therefore represent a promising strategy to address these limitations. In this study, two structurally related phenoselenazine-based systems were comparatively evaluated: the photoactive compound NSeOH and its peroxynitrite (ONOO?)-responsive caged precursor, NSeOTf. Photophysical analyses demonstrated that NSeOH generates singlet oxygen (¹O?) and Type-I radical species upon excitation at 595 nm, whereas NSeOTf remains photochemically silent until peroxynitrite-mediated decaging occurs. Importantly, this activation process does not directly regenerate NSeOH but instead yields an electronically activated phenoselenazine species, whose resonance-stabilized electronic structure is proposed to be biologically phototoxic. In vitro cytotoxicity studies revealed that, despite its strong photophysical activity, NSeOH induces measurable yet sub-threshold phototoxic effects that do not reach IC?? values under the tested conditions. In contrast, NSeOTf showed no detectable phototoxicity in standard two-dimensional (2D) cell culture models, likely due to insufficient intracellular peroxynitrite levels required for decaging. These findings indicate that photophysical performance alone is insufficient to guarantee PDT efficacy and highlight the critical role of redox-dependent electronic activation within the cellular microenvironment. Overall, this work provides a mechanistic framework illustrating how molecular structure, electronic state modulation, and tumor-associated redox signaling must act synergistically to achieve selective PDT responses. The results offer guiding principles for the rational design of next-generation activatable photosensitizers tailored for oxidative tumor niches.
Benzer Tezler
- Ovulasyon indüksiyonu tedavisinde folliküler gelişimin ultrasonografik takibi
Başlık çevirisi yok
MERİH BAYRAM
- Bazı esterlerin kinetik incelenmesi ve termodinamik parametrelerin belirlenmesi
Kinetic study and detesmination of thermodnamic parameters of some esters
İBRAHİM TAŞ
- İzmir'de bazı yolların kapatılarak yaya bölgeleri oluşturma da kent peyzajını geliştirme açısından yeniden planlanması üzerinde araştırmalar
Başlık çevirisi yok
BAHAR TÜRKYILMAZ
- Atherosklerotik kalp hastalıklarında risk faktörleri
Risk factors in the coronary artery disease
MURAT SUHER
