UNDERSTANDING THE ROLE OF NLRP7 IN THE PATHOGENESIS OF HYDATIDIFORM MOLE USING iPSC DISEASE MODEL
NLRP7'NİN MOL GEBELİK PATOGENEZİNDEKİ ROLÜNÜN iPKH HASTALIK MODELİ KULLANILARAK AYDINLATILMASI
- Tez No: 999751
- Danışmanlar: PROF. DR. NESRİN ERKOL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Genetik, Biology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Hidatiform mol (HM), trofoblast hücrelerinin aşırı proliferasyonu ve anormal embriyonik gelişim ile karakterize edilen en yaygın gestasyonel trofoblastik hastalıktır. \%70'i NLRP7 mutasyonlarından kaynaklanan ailesel biparental tam hidatiform molde (FBCHM), tekrarlayan gebelik kaybı görülmekte ve oosit bağışı tek üreme seçeneğidir. Ancak, NLRP7 eksikliğinin HM patogenezindeki rolü hâlâ tam olarak anlaşılamamıştır. Bu çalışma, NLRP7 eksikliğinin trofoblast farklılaşmasını nasıl yönlendirdiğini ve DNA hasarına verilen yanıtı nasıl değiştirdiğini araştırarak HM'nin moleküler mekanizmaları- nı aydınlatmayı amaçlamaktadır. Bileşik heterozigot NLRP7 mutasyonlarına sahip bir FBCHM hastasından türetilmiş indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPKH) modeli kullanılarak yapılan çalışmada, NLRP7 eksikliği taşıyan HM iPKH'lerin, Aktivin/NODAL ve FGF yolaklarının inhibisyonu sonucu SMAD1/5/8 fosforilasyonu üzerinden erken BMP4 aktivasyonu sebebiyle pluripotensiyi hızla kaybettiği ve trofoblast farklılaşmasına yöneldiği belirlenmiştir. YAP/Hippo sinyal yolağının da birincil düzenleyici olmasa da trofoblast farklılaşmasına katkı sağladığı görülmüştür. NLRP7'nin genomik stabilite üzerindeki etkisini anlamak için çift sarmal kırığı oluşturulmuş, HM iPKH'lerinde p53 ifadesi ve fosforilasyonunda artışla hücre başkalaşması izlenirken yabanıl tip iPKH'lerde apoptoz tetiklendiği görülmüştür. NLRP7'nin aşırı ifadesi p53 aktivasyonunu kısmen baskılamış, bu da NLRP7'nin p53 aracılı hücre kaderi kararlarında düzenleyici rol oynayabileceğini düşündürmüştür. Bu bulgular, NLRP7 eksikliğinin BMP4 aracılığıyla trofoblast farklılaşmasını yönlendirdiğini ve DNA hasarına verilen yanıtı değiştirdiğini düşündürmekte, bu sayede ekstraembriyonik soyun HM'de avantajlı şekilde hayatta kalmasına ışık tutmaktadır.
Özet (Çeviri)
Hydatidiform mole (HM) is the most prevalent gestational trophoblastic disease, marked by excessive trophoblast proliferation and abnormal embryonic development. Familial biparental complete hydatidiform mole (FBCHM), caused by NLRP7 mutations in 70\% of cases, results in recurrent pregnancy loss, leaving oocyte donation as the only reproductive option. However, the molecular mechanisms underlying NLRP7-related HM pathogenesis remain poorly understood. This study examines how NLRP7 deficiency drives trophoblast differentiation and alters the DNA damage response, to elucidate the molecular pathogenesis of HM, using an induced pluripotent stem cell (iPSC) model derived from a patient with compound heterozygous NLRP7 mutations. NLRP7-deficient (HM) iPSCs exited pluripotency more rapidly and showed accelerated trophoblast differentiation (TD), driven by early BMP4 pathway activation via enhanced SMAD1/5/8 phosphorylation upon inhibition of Activin/NODAL and FGF pathways. Although YAP/Hippo signaling also contributed, it was shown not to be primary regulator of TD. Further investigation revealed that NLRP7 influences genomic stability. Doxorubicin-induced DNA damage led to p53 upregulation and phosphorylation, promoting differentiation to extraembryonic lineages in HM iPSCs, while in wild-type (WT) iPSCs underwent apoptosis. Overexpression of NLRP7 partially reduced p53 activation, suggesting a role in modulating p53-driven cell fate decisions. These findings highlight NLRP7's role in trophoblast differentiation via BMP4 signaling and its influence on the DNA damage response, potentially explaining the preferential survival of extraembryonic lineages in HM. Understanding HM pathogenesis could provide new therapeutic strategies to prevent HM and its progression to neoplasia.
Benzer Tezler
- Ailesel akdeniz ateşi tanılı hastalarda mitokondriyal stres ile ilişkili mitokondriyal derive peptidlerin rolü
The role of mitochondrial derived peptides associated with mitochondrial stress in patients with familial mediterranean fever
SAFANUR ÜSTÜNDAĞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıPamukkale ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SELÇUK YÜKSEL
- Çölyak hastalığında sıkı bağlantı kompleksi ve piroptoz yolağındaki moleküler belirteçlerin değerlendirilmesi
Evaluation of molecular markers in the tight junction complex and pyroptosis pathway in celiac disease
DINARA BOKENBAY
Doktora
Türkçe
2025
Tıbbi Biyolojiİstanbul ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÇİĞDEM ÇINAR
- Investigation of novel genes and functional roles in MEFV negative FMF patients through next-generation sequencing
MEFV negatif ailesel Akdeniz ateşi hastalarında yeni nesil dizileme yöntemiyle özgün genlerin ve işlevlerinin araştırılması
MERVE ÖZKILINÇ ÖNEN
Doktora
İngilizce
2023
Genetikİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI
- Investigation of the possible oncogenic role of NLRP7 in human endometrium cancer
İnsan endometrium kanserinde NLRP7 proteinin olası onkogenik rolünün araştırılması
GİZEM OLAY ARTIK
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
OnkolojiBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NESRİN ÖZÖREN
- Understanding the role of family doctors using system dynamics modeling
Aile hekiminin rolünün sistem dinamiği modellemesi kullanılarak incelenmesi
MEHMET ÇAĞRI DEDEOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2009
Endüstri ve Endüstri MühendisliğiKoç ÜniversitesiEndüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. EVRİM DİDEM GÜNEŞ