Akciğer nöroendokrin neoplazilerinde ATRX kaybının klinik ve histomoforfolojik parametrelerle ilişkisi
The relationship between ATRX loss and clinicopathological parameters in pulmonary neuroendocrine neoplasms
- Tez No: 1008097
- Danışmanlar: PROF. DR. NİLÜFER ONAK KANDEMİR
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Patoloji, Pathology
- Anahtar Kelimeler: Akciğer neoplazmları, Lung neoplasms
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
- Enstitü: Ankara Bilkent Şehir Hastanesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Genel Bilgi ve Amaç: Akciğer nöroendokrin neoplazileri, klinik davranış ve prognoz açısından düşük dereceli (tipik ve atipik karsinoid tümör) ve yüksek dereceli (büyük hücreli nöroendokrin karsinom ve küçük hücreli akciğer karsinomu) olmak üzere iki farklı spektrumda incelenmektedir. ATRX (Alpha Thalassemia/Mental Retardation Syndrome X-linked) geninin kaybı ve ilişkili“ Alternative Lengthening of Telomeres ”(ALT) mekanizması, pankreatik nöroendokrin tümörlerde görülebilen olay iken, akciğer kökenli nöroendokrin neoplazilerdeki rolü ve ekspresyon paterni henüz netlik kazanmamıştır. Bu çalışmanın amacı; geniş bir primer akciğer nöroendokrin neoplazi serisinde ATRX protein ekspresyon kaybını immünohistokimyasal olarak değerlendirmek ve bu kaybın tümör alt tipleri, tümör mikroçevresi, klinikopatolojik parametreler ve sağkalım ile ilişkisini ortaya koymaktır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya, Ankara Bilkent Şehir Hastanesi Tıbbi Patoloji Kliniği'nde 2019-2025 yılları arasında tanı alan 285 akciğer nöroendokrin neoplazi olgusu dahil edilmiştir. Olgular retrospektif olarak 2021 Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Torasik Tümörler Sınıflamasına göre yeniden değerlendirilmiş; demografik veriler, tümörlerin histomorfolojik ve immünhistokimyasal özellikleri analiz edilmiştir. Tümör dokusundaki ATRX ifadesi immünohistokimyasal yöntemle incelenmiş olup değerlendirmede hem yaygınlığı hem de şiddeti esas alan yarı-kantitatif skorlama yöntemleri kullanılmış ve farklı eşik değerler (%50 ve %90) karşılaştırılmıştır. Bulgular: Çalışma grubunun yaş ortalaması 64,6 yıl olup yüksek dereceli nöroendokrin karsinomlarda erkek cinsiyet ve sigara öyküsü belirgin hakimiyet göstermiştir. İmmünohistokimyasal analizde TTF1; yüksek dereceli karsinomlarda %78 oranında pozitif saptanırken, karsinoid tümörlerde bu oran belirgin olarak daha düşük bulunmuştur. ATRX değerlendirmesinde %90 eşik değeri kullanıldığında, tümör grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p=0,001). Yüksek dereceli karsinomlarda ATRX kaybının, pankreastaki gibi“tam kayıp”tan ziyade, aynı tümör alanında pozitif ve negatif hücrelerin bir arada izlendiği“mozaik/heterojen patern”şeklinde gerçekleştiği görülmüştür. ATRX kaybı veya 15 mozaik patern varlığının, yüksek dereceli karsinom tanısı için pozitif prediktif değeri (PPV) %89,0 olarak bulunmuştur. Tümör mikroçevresi değerlendirildiğinde; düşük dereceli TKT olgularının tamamına (%100) değişen derecelerde stromal desmoplazi eşlik ederken, yüksek dereceli KHAK olgularının %60,6'sında desmoplazi izlenmemiş; histolojik derece arttıkça stromal reaksiyon varlığının istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azaldığı saptanmıştır (p<0.001). Bu veriler ışığında; akciğer nöroendokrin neoplazilerinde diferansiyasyon kaybı ve proliferasyon hızı arttıkça, tümöre karşı gelişen konak yanıtının (stromal desmoplazi) zayıfladığı; yüksek dereceli tümörlerde izlenen geniş nekroz alanlarının ise tümör neoanjiyogenezinin bu hızlı proliferasyonu desteklemede yetersiz kaldığına işaret ettiği görülmüştür. Sonuç: Bu çalışma, akciğer nöroendokrin neoplazilerinde ATRX kaybının nadir olmadığını, ancak özgün bir“mozaik ekspresyon paterni”sergilediğini ortaya koymuştur. Rutin pratikte mozaik paternin tanınması; Ki-67 indeksine paralel olarak tümörün yüksek dereceli doğasını yansıtan tamamlayıcı bir bulgu olarak değerlendirilebilir. Sağkalım analizlerinde ATRX kaybı ile daha kısa yaşam süresi arasında bir eğilim izlense de, bu ilişkinin istatistiksel anlamlılığa ulaşmadığı ve ATRX durumunun histolojik dereceden bağımsız bir prognostik faktör olmadığı görülmüştür.
Özet (Çeviri)
Background & Aim: Lung neuroendocrine neoplasms are evaluated within two distinct categories regarding clinical behavior and prognosis: low-grade (typical and atypical carcinoid tumors) and high-grade (large cell neuroendocrine carcinoma and small cell lung carcinoma). While the loss of the ATRX (Alpha Thalassemia/Mental Retardation Syndrome X-linked) gene and the associated“Alternative Lengthening of Telomeres”(ALT) mechanism are well documented events in pancreatic neuroendocrine neoplasms, their role and expression pattern in pulmonary neuroendocrine neoplasms remain unclear. The aim of this study is to immunohistochemically evaluate the loss of ATRX protein expression in a large series of primary lung neuroendocrine neoplasms and to determine the relationship of this loss with tumor subtypes, the tumor microenvironment, clinicopathological parameters, and survival. Materials & Methods: The study included 285 cases of pulmonary neuroendocrine neoplasms diagnosed at the Department of Medical Pathology, Ankara Bilkent City Hospital between 2019 and 2025. The cases were retrospectively re-evaluated according to the 2021 World Health Organization (WHO) Classification of Thoracic Tumours. Demographic data, along with histomorphological and immunohistochemical characteristics of the tumors, were analyzed. ATRX expression in tumor tissues was examined using immunohistochemistry; semi-quantitative scoring methods based on both extent and intensity were employed for evaluation, and different cut-off values (50% and 90%) were compared. Results: The mean age of the study group was 64.6 years, with a marked predominance of male gender and smoking history observed in high-grade neuroendocrine carcinomas. In immunohistochemical analysis, while TTF1 positivity was detected in 78% of high-grade carcinomas, this rate was found to be significantly lower in carcinoid tumors. When a 90% cut-off value was used for ATRX evaluation, a statistically significant difference was determined between 17 tumor groups (p=0.001). It was observed that ATRX loss in high-grade carcinomas appeared as a“mosaic/heterogeneous pattern,”characterized by the coexistence of positive and negative cells within the same tumor area, rather than the“complete loss”typically seen in pancreatic tumors. The positive predictive value (PPV) of ATRX loss or the presence of a mosaic pattern for the diagnosis of high-grade carcinoma was calculated as 89.0%. Regarding the tumor microenvironment; while varying degrees of stromal desmoplasia accompanied all low-grade typical carcinoid cases (100%), no desmoplasia was observed in 60.6% of high-grade small cell lung carcinoma cases. A statistically significant decrease in the presence of stromal reaction was detected as the histological grade increased (p<0.001). In light of these data, it was observed that as the loss of differentiation and proliferation rate increase in pulmonary neuroendocrine neoplasms, the host response developed against the tumor (stromal desmoplasia) weakens; furthermore, the extensive necrosis areas seen in high-grade tumors indicate that tumor neoangiogenesis remains insufficient to support this rapid proliferation. Conclusion: This study has demonstrated that ATRX loss is not rare in pulmonary neuroendocrine neoplasms, but rather exhibits a distinct“mosaic expression pattern.”In routine practice, the recognition of this mosaic pattern can be evaluated as a complementary finding reflecting the high-grade nature of the tumor, in parallel with the Ki-67 index. In survival analyses, although a trend towards shorter survival was observed in cases with ATRX loss, this relationship did not reach statistical significance, and ATRX status was not found to be an independent prognostic factor separate from histological grade.
Benzer Tezler
- Gastroenteropankreatik ve akciğer nöroendokrin neoplazilerinde CDX2, TTF-1 ve claudinlerin tümör diferansiyasyonu ve organ kökeni ile ilişkisi
Impact of tumour differentiation and organ of origin on CDX2, TTF-1 and claudin immunoexpressions in gastroenteropancreatic and pulmonary neuroendocrine neoplasms
EMİNE BİLGE AYNI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
Patolojiİstanbul ÜniversitesiPatoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİNE GÜLLÜOĞLU
- ODF-1 belirtecinin nöroendokrin tümör, nöroendokrin karsinom ve nöroendokrin diferansiasyon gösteren farklı organ ve dokularda tanısal değeri
Diagnostic value of ODF-1 marker in different organs and tissues that show neuroendocrine tumor, neuroendocrine carcinoma, and neuroendocrine differentiation
BURÇİN ERÖZGÜR TOSUN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
PatolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERDAR ALTINAY
- Akciğer nöroendokrin neoplazi sınıflamasında biyobelirteçlerin önemi
The importance of biomarkers in classification of lung neuroendocrine neoplasia
NERMİN ERTAŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
PatolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HALİDE NUR ÜRER
- Nöroendokrin akciğer tümörlerinin retrospektif değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of neuroendocrine lung tumors
SİBEL KALE (ÖZKAN)
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2001
Onkolojiİstanbul Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. MUSTAFA ÖZGÜROĞLU
- Akciğer tümörlerinde nöroendokrin diferansiyasyonu saptamada retinoblastom proteinin (pRb) immün ekspresyon kaybının tanısal değeri ve patolojik prognostik parametreler ile ilişkisi
Diagnostic value of retinoblastoma protein (pRb) immunoexpression loss in detecting neuroendocrine differentiation in lung tumors and its association with pathological prognostic parameters
ÖZLEM KÜRKÇÜ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
PatolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiPatoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NAZAN BOZDOĞAN