Klothonun deneysel migren modeli üzerine olan etkisinin davranışsal ağrı ve duyusal nöron nosisepsiyon modelinde incelenmesi
Investigation of the effect of klotho on the behavioral pain and sensory neuron nociception model in an experimental migraine model
- Tez No: 1009646
- Danışmanlar: PROF. DR. METE ÖZCAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyofizik, Biophysics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Fırat Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyofizik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyofizik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Migren, yaygınlığı, iş gücü kaybına yol açması ve yaşam kalitesini düşürmesi nedeniyle önemli bir nörofonksiyonel bozukluktur. Mevcut tedavilerin etkinliğinin sınırlı olması ve uzun süreli kullanımının yan etkilere yol açması, yeni ve güvenli tedavi yaklaşımlarını gerekli kılmaktadır. Klotho, başlangıçta yaşlanma ile ilişkilendirilmiş bir protein olsa da, sinir sistemi sağlığı, migrende rol oynayan kalsitonin gen ilişkili peptit (CGRP) seviyeleri, inflamasyon ve antioksidan savunma mekanizmaları üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak klothonun migren atağı ve ağrı mekanizmalarındaki rolü tam olarak bilinmemektedir. Bu tez çalışmasının amacı, deneysel migren modeli oluşturulan hayvanlarda klothonun migren benzeri ağrı üzerindeki etkilerini ve altta yatan olası mekanizmaları in vivo ve in vitro modeller kullanarak araştırmaktı. Bu kapsamda, klothonun migren patofizyolojisinde rol oynayan oksidatif stres belirteçleri (SOD, CAT, GSH, MDA, NADPH) ve inflamatuar sitokinler (IL-1β, IL-6, IL-10) üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir. Bu tez çalışmasında, tekrarlanan nitrogliserin (GTN, 10 mg/kg) uygulaması ile dişi ve erkek farelerde (n=10) in vivo migren modeli oluşturulmuştur. Migren modeli oluşturulan erkek farelerde klothonun etkin dozu 10 µg/kg olarak belirlenmiş ve gün aşırı olmak üzere toplam altı kez uygulanmıştır. Pozitif kontrol grubu olarak sumatriptan (600 µg/kg, i.p.) kullanılmıştır. Klothonun migren benzeri ağrı üzerindeki etkileri, mekanik ve termal hiperaljeziyi değerlendirmek amacıyla Von Frey ve Hot Plate testleri ile analiz edilmiştir. Fotofobi düzeyi ise aydınlık/karanlık testi ile değerlendirilmiştir. CGRP düzeyleri ile oksidatif stres belirteçleri, inflamatuar sitokinler ve apoptotik parametreler arasındaki ilişkiler ELISA yöntemi kullanılarak incelenmiştir. Ayrıca, mekanistik düzeydeki etkileri değerlendirmek amacıyla, migrenin in vitro modeli olarak kabul edilen trigeminal gangliyon (TG) hücreleri kullanılmış ve klothonun nörotoksik süreçler üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Bu tez çalışmasının bulguları, hem dişi hem de erkek farelerde GTN uygulamasının mekanik ve termal uyaranlara karşı belirgin bir hiperaljeziye yol açtığını göstermiştir. Ağrı davranışlarının şiddeti ve süresi açısından cinsiyetler arasında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Buna karşın, klotho ve sumatriptan uygulamalarının, GTN'nin indüklediği hiperaljezik yanıtları anlamlı şekilde tersine çevirdiği belirlenmiştir. Ayrıca, klothonun migren modeli oluşturulan farelerin serumunda artmış olan CGRP düzeylerini, oksidatif stres belirteçlerini ve proinflamatuar sitokinleri baskıladığı; buna karşılık azalmış olan antioksidan ve antiinflamatuar parametreleri ise artırdığı gösterilmiştir. Bunun yanı sıra, TG nöronlarda klothonun nöroprotektif etkilere sahip olduğu ve bu etkinin IP3/AKT sinyal yolakları aracılığıyla gerçekleştiği ortaya konmuştur. Bu tez çalışması, klothonun migren fizyopatolojisindeki rolüne ilişkin sınırlı literatüre katkı sunmakta olup, elde edilen bulgular klothonun migrende potansiyel bir terapötik hedef olabileceğini düşündürmektedir. Bu sonuçlar, migrene yönelik yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi açısından bilimsel bir temel oluşturmaktadır.
Özet (Çeviri)
Migraine is a significant neurofunctional disorder due to its high prevalence, its contribution to loss of workforce, and its detrimental impact on quality of life. The limited efficacy of current treatment options and the adverse effects associated with their long-term use necessitate the development of novel and safer therapeutic approaches. Although klotho was initially identified as an anti-aging protein, it has been shown to play a role in nervous system function, as well as in the regulation of calcitonin gene-related peptide (CGRP) levels, inflammation, and antioxidant defense mechanisms implicated in migraine. However, the role of klotho in migraine attacks and pain mechanisms has not yet been fully elucidated. The aim of this thesis was to investigate the effects of klotho on migraine-like pain and the underlying mechanisms using in vivo and in vitro models in experimental migraine. In this context, the effects of klotho on oxidative stress markers (SOD, CAT, GSH, MDA, NADPH) and inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, IL-10), which play a role in migraine pathophysiology, were evaluated. In this thesis study, an in vivo migraine model was established in female and male mice (n=10) by repeated administration of nitroglycerin (GTN, 10 mg/kg). In male mice with induced migraine, the effective dose of klotho was determined as 10 µg/kg and administered every other day for a total of six doses. Sumatriptan (600 µg/kg, i.p.) was used as a positive control. The effects of klotho on migraine-like pain were assessed using the Von Frey and Hot Plate tests to evaluate mechanical and thermal hyperalgesia, respectively. Photophobia was evaluated using the light/dark box test. The relationships between CGRP levels, oxidative stress markers, inflammatory cytokines, and apoptotic parameters were analyzed using ELISA. Furthermore, to investigate the underlying mechanisms, trigeminal gangliyon (TG) cells, considered an in vitro model of migraine, were used to evaluate the effects of klotho on neurotoxic processes. The findings of this thesis study demonstrated that GTN administration induced significant mechanical and thermal hyperalgesia in both female and male mice. No significant sex differences were observed in the severity or duration of pain-related behaviors. In contrast, both klotho and sumatriptan treatments significantly reversed GTN-induced hyperalgesic responses. Additionally, klotho was shown to suppress the elevated levels of CGRP, oxidative stress markers, and pro-inflammatory cytokines, while restoring the reduced levels of antioxidant and anti-inflammatory parameters in the serum of migraine model mice. Moreover, klotho exerted neuroprotective effects in TG neurons, which were found to be mediated through the IP3/AKT signaling pathways. This thesis contributes to the limited literature regarding the role of klotho in migraine pathophysiology and suggests that klotho may represent a potential therapeutic target. These findings provide a scientific basis for the development of novel therapeutic strategies for migraine.
Benzer Tezler
- Cuprizonla indüklenmiş sıçan multipl skleroz modelinde çinko eksikliği ve desteğinin corpus callosum dokusundaki moleküler fonksiyonlar üzerine etkileri
Effects of zinc deficiency and supplementation on molecular functions in corpus callosum tissue in a cuprizone-induced rat multipl sclerosis model
SÜEDA ECEM YILMAZ
- Renal replasman tedavisi altındaki hastalarda klotho gen polimorfizmi ile yaşam beklentisi ve kardiyovasküler olaylar arasındaki ilişki
The association of klotho gene polymorphism with life expectancy and cardiovascular events
ŞADAN TURGUT
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
NefrolojiAkdeniz Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FETTAH FEVZİ ERSOY
- Özkıyım girişimiyle acil servise başvuran yetişkinlerde alfa klotho düzeylerinin değerlendirilmesi
Evaluation of alfa klotho levels in adults presented to emergency department with suicide attempt
AYLA DİNÇ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
PsikiyatriTrakya ÜniversitesiRuh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OKAN ÇALIYURT
- İnfertil endometriozis olguların klotho seviyeleri ve kümülüs hücrelerindeki DNA hasarlarının değerlendirilmesi
Evaluation of klotho levels and DNA damages in cumulus cells of infertile endometriosis cases
ESRA BÜŞRA DURDU
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Histoloji ve Embriyolojiİstanbul Yeni Yüzyıl ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SELMA YAZAR ÜREK
- Sistemik skleroz hastalarında serum FGF-23 ve klotho düzeylerinin karotis intima media kalınlığı ile ilişkisi
Serum FGF-23 and klotho levels in systemic sclerosis patientsrelationship with carotid intima media thickness
ASLI BOZDEMİR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
İç HastalıklarıPamukkale Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. VELİ ÇOBANKARA