Oksaliplatin ototoksisitesinde nikotinamid ribozid otoprotektif etkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of nicotinamide riboside otoprotective effect in oxaliplatin ototoxicity
- Tez No: 1012221
- Danışmanlar: PROF. DR. ERDOĞAN BULUT
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Odyoloji, Audiology
- Anahtar Kelimeler: NAD, Nikotinamid ribozid, Oksaliplatin, Ototoksisite, Prestin, NAD, Nicotinamide riboside, Oxaliplatin, Ototoxicity, Prestin
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Trakya Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Odyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Odyoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Giriş ve Amaç: Oksaliplatin, üçüncü kuşak bir platin türevi kemoterapötik ajan olup başta kolorektal kanser olmak üzere birçok solid tümörün tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Oksaliplatinin doz sınırlayıcı yan etkisi periferik nörotoksisite olmakla birlikte, ototoksik potansiyeli de bildirilmiştir. Nikotinamid ribozid (NR), NAD⁺ biyosentez yolağında bir öncül bileşik olup sirtüin proteinlerinin aktivasyonu aracılığıyla antioksidan savunmayı güçlendirmekte ve nöronal koruma sağlamaktadır. Bu çalışmada, oksaliplatin ile oluşturulan deneysel ototoksisite modelinde NR'nin profilaktik ve terapötik otoprotektif etkinliğinin elektrofizyolojik, biyokimyasal ve histopatolojik yöntemlerle değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntemler: Çalışmada 42 adet erkek Wistar rat beş gruba ayrılmıştır: Grup 1 (kontrol) (n=10), Grup 2 (ototoksik) oksaliplatin (12 mg/kg tek doz IP, n=6), Grup 3 (NR-G) yalnızca NR (125 mg/kg/gün × 3 gün IP, n=6), Grup 4 (profilaktik) NR+oksaliplatin (n=10) ve Grup 5 (terapötik) oksaliplatin+NR (n=10). Elektrofizyolojik değerlendirmeler olarak Distortion Product Ototakustik emsiyon (DPOAE) ve İşitsel Beyin Sapı Yanıtları (ABR) ilk ölçüm, üçüncü, yedinci ve on dördüncü günlerde gerçekleştirilmiştir. Her gruptaki deneklerin yarısı yedinci, diğer yarısı on dördüncü günde sakrifiye edilerek serum prestin, CtBP2/Ribeye ve toplam antioksidan kapasite (TAK) düzeyleri ELISA ile ölçülmüştür. Histopatolojik değerlendirmeler ışık mikroskobisi (H-E) ve taramalı elektron mikroskobisi (SEM) ile yapılmıştır. Bulgular: Grup 2' de (ototoksik) tüm frekanslarda anlamlı ABR eşik artışları saptanmıştır (p<0,001). Grup 4' te (profilaktik) on dördüncü günde Grup 2' ye kıyasla tüm frekanslarda anlamlı koruma gözlenmiş (p<0,001) ve koruma yüzdeleri %68–90 aralığında hesaplanmıştır. Grup 5' te (terapötik) ise kısmi koruma sağlanmış ancak geç dönemde etkinlik azalmıştır (%46–62). Serum prestin düzeylerinde gruplar arası anlamlı fark saptanmazken, CtBP2/Ribeye hem yedinci (p=0,006) hem on dördüncü günde (p=0,008) anlamlı farklılık göstermiştir. TAK düzeylerinde on dördüncü günde sınırda anlamlılık elde edilmiştir (p=0,048). Histopatolojik değerlendirmelerde Grup 2' de (ototoksik) yaygın tüylü hücre dejenerasyonu, stria vaskülaris vakuolizasyonu ve spiral ganglion hasarı gözlenirken, NR verilen Grup 4 (profilaktik) ve Grup 5' te (terapötik) bu bulguların hafif düzeyde kaldığı saptanmıştır. Sonuç: Oksaliplatin, deneysel modelde belirgin koklear hasar oluşturmuş olup bu hasar sinaptik ve nöronal ağırlıklı bir profil sergilemiştir. NR, özellikle profilaktik uygulamada oksaliplatin kaynaklı ototoksisiteye karşı etkin bir koruma sağlamıştır. Profilaktik NR uygulamasının terapötik uygulamaya belirgin üstünlüğü, NAD⁺ havuzlarının hasar öncesi doldurulmasının kritik önemini ortaya koymuştur. Bu bulgular, NR'nin platin bazlı kemoterapiye bağlı işitme kayıplarında potansiyel bir otoprotektif ajan olarak değerlendirilebileceğini desteklemektedir.
Özet (Çeviri)
Background and Aim: Oxaliplatin is a third-generation platinum-based chemotherapeutic agent widely used in the treatment of various solid tumors, particularly colorectal cancer. While peripheral neurotoxicity is the dose-limiting side effect of oxaliplatin, its ototoxic potential has also been reported. Nicotinamide riboside (NR), a precursor compound in the NAD⁺ biosynthetic pathway, enhances antioxidant defense and provides neuronal protection through the activation of sirtuin proteins. In this study, the aim was to evaluate the prophylactic and therapeutic otoprotective effects of NR in an experimental ototoxicity model induced by oxaliplatin using electrophysiological, biochemical, and histopathological methods. Material and Methods: In the study, 42 male Wistar rats were divided into five groups: Group 1 (control) (n=10), Group 2 (ototoxic) oxaliplatin (12 mg/kg single dose IP, n=6), Group 3 (NR-G) NR alone (125 mg/kg/day × 3 days IP, n=6), Group 4 (prophylactic) NR + oxaliplatin (n=10), and Group 5 (therapeutic) oxaliplatin + NR (n=10). Electrophysiological assessments, including Distortion Product Otoacoustic Emissions (DPOAE) and Auditory Brainstem Responses (ABR), were performed on the first, third, seventh, and fourteenth days. Half of the subjects in each group were sacrificed on the seventh day, and the other half on the fourteenth day, and serum prestin, CtBP2/Ribeye, and total antioxidant capacity (TAC) levels were measured by ELISA. Histopathological evaluations were performed using light microscopy (H-E) and scanning electron microscopy (SEM). Results: In Group 2 (ototoxic), significant increases in ABR thresholds were observed at all frequencies (p<0.001). In Group 4 (prophylactic), significant protection was observed at all frequencies on the 14th day compared to Group 2 (p<0.001), and protection rates were calculated to be in the range of 68–90%. In Group 5 (therapeutic), partial protection was achieved, but efficacy decreased in the later period (46–62%). While no significant intergroup differences were detected in serum prestin levels, CtBP2/Ribeye showed significant differences on both the seventh (p=0.006) and fourteenth days (p=0.008). A borderline significance was observed in TAC levels on the fourteenth day (p=0.048). In histopathological evaluations, widespread hair cell degeneration, stria vascularis vacuolization, and spiral ganglion damage were observed in Group 2 (ototoxic), whereas these findings remained mild in Group 4 (prophylactic) and Group 5 (therapeutic), which received NR. Conclusion: Oxaliplatin caused significant cochlear damage in the experimental model, and this damage exhibited a profile characterized primarily by synaptic and neuronal damage. NR provided effective protection against oxaliplatin-induced ototoxicity, particularly when administered prophylactically. The clear superiority of prophylactic NR administration over therapeutic administration highlights the critical importance of pre-damage replenishment of NAD⁺ pools. These findings support the evaluation of NR as a potential otoprotective agent in hearing loss associated with platinum-based chemotherapy.
Benzer Tezler
- Oksaliplatin tedavisi alan bireylerin fasiyal sinir fonksiyonlarının değerlendirilmesi
Evaluation of facialnervefunctions of subjectstreatedwith oxaliplatinmedication
ÖZNUR YİĞİT DURAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2012
Kulak Burun ve BoğazHacettepe ÜniversitesiKulak Burun Boğaz ve Baş-Boyun Cerrahisi Ana Bilim Dalı
PROF. EROL BELGİN
- Oksaliplatin ve sisplatinin sıçan periferal sinir uyarılabilirlik ve iletim parametrelerine etkilerinin karşılaştırmalı araştırılması
Investigation of comparative effects of oxaliplatin and cisplatin on rat peripheral nerve excitability and conduction parameters
İLKSEN BURAT
Yüksek Lisans
Türkçe
2013
BiyofizikSelçuk ÜniversitesiBiyofizik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NİZAMETTİN DALKILIÇ
- Oksaliplatin ve 5-florourasilin CACO-2 kanser hücrelerinde toksisite ve antitümör aktivitelerine rutin flavonoidinin etkileri
The effects of rutin flavonoid on toxicity and antitumor activity of 5-florourasil and oxaliplatin in CACO 2 cells
FARNOUD NASIRI
- Oksaliplatin alan kanser hastalarında akcığer fibrozisi
Lung fibrosis in cancer patients received oxaliplatin
DİDEM TAŞTEKİN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
OnkolojiNecmettin Erbakan Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. TUNÇ GÜLER
- Kolorektal karsinoma hücrelerinde oksaliplatin'in ilaç tedavi etkinliğinin arttırılması
Enhancement of drug treatment efficacy of oxaliplatin in colorectal carcinoma cells
SÜLEYMAN SERDAR ALKANLI