Türkiye'de mitokondriyal aminoaçil tRNA sentetaz hastalıklarının klinik ve genomik özelliklerinin değerlendirilmesi
Clinical and genomic characterization of mitochondrial aminoacyl-tRNA synthetase disorders in Türkiye
- Tez No: 1014519
- Danışmanlar: DOÇ. DR. AYŞE ESRA MANGUOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Nöroloji, Genetik, Medical Biology, Neurology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: DNA-mitokondrial, DNA-mitochondrial
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Akdeniz Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Türkiye'de klinik ekzom veya tüm ekzom analizleri ile mt-aaRS genlerinde patojenik veya olası patojenik varyant saptanmış hastaların klinik, radyolojik ve genetik özelliklerini tanımlamak ve fenotip-genotip ilişkisini İnsan Fenotip Ontolojisi (Human Phenotype Ontology;HPO) terimleriyle analiz ederek literatüre katkı sunmaktır. Yöntem: Retrospektif-kesitsel tasarımla planlanan, çok merkezli tez çalışmasında, mt-aaRS genlerinden birinde homozigot ya da birleşik heterozigot mutasyon taşıyan 14 hasta dahil edilmiştir. Katılımcılara ait demografik, klinik, laboratuvar, radyolojik ve moleküler genetik veriler hasta kayıt sistemlerinden toplanmış; fenotipik özellikler HPO terimleriyle sınıflandırılmıştır. Bulgular: Bu tez çalışmasında, 12 aileden toplam 14 pediatrik olgu değerlendirilmiş; olguların 9'unda ebeveyn akrabalığı saptanmıştır. Hastalarda 10 farklı mt-aaRS geninde patojenik veya muhtemel patojenik varyantlar belirlenmiş; 7 olguda homozigot, 7 olguda birleşik heterozigot varyant izlenmiştir. En sık klinik bulgular global gelişimsel gerilik, epilepsi, spastisite, ataksi/serebellar bulgular, hareket bozukluğu ve periferik nöropati olarak öne çıkmıştır. Beyin MRG'de en sık beyaz cevher tutulumu, korpus kallozum anomalileri ve bazal ganglion ilişkili sinyal değişiklikleri saptanmıştır. Aynı genotipi taşıyan kardeşlerde dahi klinik şiddet ve prognozun belirgin değişkenlik gösterebildiği izlenmiştir. VARS2, AARS2, WARS2, NARS2, FARS2, RARS2, DARS2 ve GARS genlerinde daha önce sınırlı bildirilmiş veya olası yeni varyant/varyant kombinasyonları tanımlanmıştır. Bulgular; mt-aaRS hastalıklarının pediatrik nörogenetikte geniş, heterojen ve çoğu zaman klasik sendromik tanımların ötesine geçen bir spektrum oluşturduğunu göstermektedir. Sonuç: Bu çalışma, Türkiye'den mt-aaRS mutasyonlarına sahip hastaları içeren ilk geniş vaka serisidir. Nadir hastalık grubunda klinik-genetik korelasyonların tanımlanması, HPO temelli fenotiplendirmenin yaygınlaştırılması ve gelecekte planlanacak moleküler düzeyde hedeflenmiş tedavi araştırmalarına altlık oluşturması beklenmektedir.
Özet (Çeviri)
Objective: Disorders caused by mitochondrial aminoacyl tRNA synthetase (mt-aaRS) gene mutations are extremely rare, autosomal recessive, multisystemic mitochondrial diseases. The primary aim of this study is to describe the clinical, radiological, and genetic features of patients in Türkiye who were found to have pathogenic or likely pathogenic mutations in mt-aaRS genes through clinical or whole exome sequencing, and to contribute to the literature by analyzing genotype–phenotype correlations using Human Phenotype Ontology (HPO) terms. Method: This multicenter study was designed as a retrospective cross-sectional analysis. A total of 14 patients carrying homozygous or compound heterozygous mutations in one of the mt-aaRS genes were included. Demographic, clinical, laboratory, radiological, and molecular genetic data were obtained from patient records. Phenotypic features were categorized using standardized HPO terms. Results: This thesis evaluated 14 pediatric patients from 12 families, with parental consanguinity identified in 9 cases. Pathogenic or likely pathogenic variants were detected in 10 different mt-aaRS genes; 7 patients carried homozygous variants and 7 carried compound heterozygous variants. The most common clinical findings were global developmental delay, epilepsy. Brain MRI most frequently showed white matter involvement, corpus callosum abnormalities, and basal ganglia-related signal changes. Marked variability in clinical severity and prognosis was observed even among siblings carrying the same genotype. Previously rarely reported or potentially novel variants/variant combinations were identified in VARS2, AARS2, WARS2, NARS2, FARS2, RARS2, DARS2, and GARS. Overall, these findings demonstrate that mt-aaRS-related disorders represent a broad, heterogeneous, and often non-classical spectrum in pediatric neurogenetics. Conclusion: This is the first comprehensive case series from Türkiye focusing on patients with mt-aaRS mutations. The study is expected to clarify clinical–genetic correlations in this rare disease group, promote the use of HPO-based phenotyping in mitochondrial disorders, and provide a foundation for future studies aimed at targeted molecular therapies.
Benzer Tezler
- Taze ve ticari vişne sularının (Prunus Cerasus) toplam antosiyanin, toplam fenolik ve şeker miktarlarının tayini ve karşılaştırılması
Determination and comparison of the amount of total anthocyanin, total phenolics and sugar content of fresh and commerci̇al cherry (Prunus Cerasus) juices
ESİN KAFTANOĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2013
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BEDİA ERİM BERKER
- Karadeniz'in Türkiye kıyılarında dağılım gösteren mersin balığı türlerinin (Acipenser stellatus PALLAS, 1771, Acipenser gueldenstaedtii BRANDT, l833, Huso huso LINNAEUS, 1758)mitokondrial DNA sekans analizi yöntemiyle tanımlanmas
Characterization of three sturgeon species (A. stellatus Pallas, 1771, A. gueldenstaedtii Brandt, 1833, H. huso Linnaeus, 1758 ) from Black Sea Coasts of Turkey by mtDNA sequence analysis
OĞUZHAN EROĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2008
Balıkçılık TeknolojisiKaradeniz Teknik ÜniversitesiBalıkçılık Teknolojisi Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM OKUMUŞ
- Türkiye'de yayılış gösteren Crocidura (Soricomorpha:Mammlia) cinsinin mitokondriyal sitokrom b dizi analizi kullanılarak moleküler filogenisi
Molecular phylogeny of the genus Crocidura (Soricomorpha:Mammalia) distributed in Turkey using mitochondrial cytochrome b sequences
METİN KILIÇ
- Türkiye'de yayılış gösteren Dryomys nitedula (Pallas, 1779) Türünün (Rodentia:Gliridae) NADH dehidrojenaz 1 (ND1) mitokondriyal gen bölgesindeki genetik varyasyonlarının belirlenmesi
Determining the levels of genetic variation inferred from mitochondrial gene NADH dehydrogenase 1 (ND1) in Dryomys nitedula (Pallas, 1779) (Rodentia:Gliridae) from Turkey
ARİF CAN ERDİK
- Türkiye'de yayılış gösteren Mustelidae (Mammalia:Carnivora) türlerinin nüklear ve mitokondriyal DNA dizi analizi ile moleküler filogenisi
Molecular phylogeny of species of the family Mustelidae (Mammalia:Carnivora) distributed in Turkey by the analyses of nuclear and mitochondrial DNA sequences
OSMAN İBİŞ