Pediatrik yaş grubunda herediter nöropatilerin klinik, elektrofizyolojik ve genetik özelliklerinin tek merkezli değerlendirilmesi
Single-center evaluation of clinical, electrophysiological, and genetic characteristics of hereditary neuropathies in the pediatric age group
- Tez No: 1014736
- Danışmanlar: PROF. DR. GÜLÇİN AKINCI
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Child Health and Diseases
- Anahtar Kelimeler: Herediter nöropati, Charcot-Marie-Tooth, CMTESv2, elektrofizyoloji, genotip-fenotip ilişkisi, pediatrik nöropati, Hereditary neuropathy, Charcot-Marie-Tooth, CMTESv2, electrophysiology, genotype-phenotype correlation, pediatric neuropathy
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi
- Ana Bilim Dalı: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Herediter periferik nöropatiler, çocukluk çağında klinik, elektrofizyolojik ve genetik açıdan heterojen bir hastalık grubunu oluşturmaktadır. Bu çalışmanın amacı; herediter nöropati tanısı veya şüphesi ile izlenen pediatrik hastalarda klinik, elektrofizyolojik ve genetik özellikleri değerlendirmek, genotip- fenotip ilişkisini incelemek ve hastalık şiddeti ile ilişkili faktörleri ortaya koymaktır. Gereç ve Yöntem: Bu tek merkezli, retrospektif çalışma; 2022–2025 yılları arasında SBÜ İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hastanesi Çocuk Nöroloji Kliniği'nde herediter periferik nöropati ön tanısı veya tanısı ile izlenen, elektrofizyolojik incelemesi yapılmış ve genetik analiz sonucu bulunan toplam 37 hasta ile gerçekleştirilmiştir. Hastaların demografik, klinik, laboratuvar, elektrofizyolojik ve genetik verileri retrospektif olarak incelenmiştir. Olgular elektrofizyolojik bulgularına göre aksonal, demiyelinizan ve mikst tip olarak sınıflandırılmıştır. Hastalık şiddeti CMTESv2 skoru ile değerlendirilmiştir. İstatistiksel analizlerde Mann–Whitney U, Kruskal–Wallis, Fisher kesin testi ve Spearman korelasyon analizi kullanılmıştır. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 37 hastanın 20'si (%54,1) kadın, 17'si (%45,9) erkekti. Aile öyküsü %43,2, akraba evliliği ise %51,4 oranında saptanmıştır. Olguların %56,8'inde semptomlar infantil dönemde başlamış olup en sık ilk başvuru semptomu yürüme bozukluğu idi (%70,3). Nörolojik muayenede arefleksi %83,8, duyusal kayıp %67,6 oranında saptanmıştır. Genetik dağılımda en sık nedenler PMP22 duplikasyonu (%18,9), MFN2 (%16,2), GDAP1 (%13,5), PMP22 delesyonu (%8,1) ve DYNC1H1 (%8,1) idi. Kalıtım paterni açısından olguların %54,1'i otozomal dominant, %37,8'i otozomal resesif ve %8,1'i de novo özellikteydi. Gen grupları arasında klinik tanı, kalıtım paterni, zigozite, varyant tipi ve elektrofizyolojik patern açısından anlamlı farklılıklar saptanmıştır. EMG'de demiyelinizan patern varlığı gen grupları ile güçlü ilişki gösterdi (FDR düzeltilmiş p < 0,001). Ayak deformitesi de gen grupları arasında anlamlı farklılık gösterdi (FDR düzeltilmiş p=0,007). Elektrofizyolojik parametrelerde özellikle tibial, peroneal ve median motor sinir iletim hızları, median CMAP amplitüdü, distal latans ve median xiv SNAP amplitüdü açısından nominal anlamlı farklılıklar ve yüksek etki büyüklükleri izlenmiştir. Post-hoc analizlerde CMTESv2 toplam skoru GDAP1 grubunda MFN2 grubuna göre anlamlı düzeyde daha yüksek bulunmuştur (p = 0,031). Median motor sinir iletim hızı MFN2 grubunda PMP22 duplikasyonu grubuna göre, peroneal motor sinir iletim hızı ise DYNC1H1 grubunda PMP22 duplikasyonu grubuna göre daha yüksekti. Median CMAP amplitüdü DYNC1H1 grubunda GDAP1 grubuna göre daha yüksek, distal latans ise PMP22 duplikasyonu grubunda MFN2 grubuna göre daha uzun bulunmuştur. Akraba evliliği bulunan hastalarda bulgu başlangıç yaşı daha erken, aile öyküsü ve homozigot zigozite oranı daha yüksek saptanmıştır. Ayrıca infantil başlangıç, akraba evliliği bulunan grupta daha sık görülmüştür. Kalıtım paternine göre yapılan analizlerde otozomal resesif grupta duyusal kayıp ve distal ağırlıklı güçsüzlük daha yüksek oranda izlenmiştir. Cinsiyet karşılaştırmalarında erkek hastalarda CK düzeyi ve CK yüksekliği prevalansı kadınlara göre anlamlı düzeyde daha yüksek bulunmuştur. Korelasyon analizlerinde CMTESv2 toplam skoru ile MRC ortalaması arasında güçlü negatif korelasyon, motor sinir iletim hızları arasında pozitif korelasyon ve distal latans ile motor sinir iletim hızları arasında negatif korelasyon saptanmıştır. Başlangıç yaşı ile değerlendirme yaşı, CK düzeyi ve ambulasyon kaybı yaşı arasında pozitif korelasyon; peroneal motor sinir iletim hızı ile negatif korelasyon izlenmiştir. Sonuç: Pediatrik herediter nöropatilerde klinik fenotipin geniş bir spektrum gösterdiği ve genetik heterojenite ile yakından ilişkili olduğu görülmüştür. Elektrofizyolojik değerlendirme, alt tiplerin ayrımında temel belirleyici olmaya devam etmektedir. Bu tek merkezli pediatrik herediter nöropati kohortunda akraba evliliği ve otozomal resesif kalıtım belirgin oranlarda temsil edilmiştir; bu durum, Türk popülasyonunda hastalığın genetik dağılımının Batı kohortlarından farklılaşabileceğini düşündürmektedir. GDAP1 ilişkili olgular kohortta görece sık saptanmakla birlikte, hastaların bir kısmının aynı aileden olması bağımsız olgu sayısını sınırlamaktadır. Bu nedenle GDAP1'in popülasyon düzeyindeki gerçek sıklığı ve fenotipik özelliklerinin Türk pediatrik popülasyonu için kesin olarak ortaya konabilmesi için çok merkezli ve daha geniş örneklemli çalışmaları gerektirmektedir. Yine de bu olgularda otozomal resesif kalıtım, homozigot zigozite ve ağır klinik xv fenotipin birlikte gözlenmesi, akraba evliliğinin yaygın olduğu toplumlarda tanısal algoritmalarda otozomal resesif gen panelinin erken aşamada değerlendirilmesinin önemini desteklemektedir. CMTESv2 skoru genetik alt tipler arasında anlamlı farklılık göstermiş ve hastalık şiddetinin ayırt edilmesinde kullanışlı bulunmuştur. Cinsiyetler arasında biyokimyasal düzeyde farklılık saptanmasına rağmen klinik hastalık yükü açısından belirgin bir ayrışma izlenmemiştir. Bulgularımız, Türkiye gibi akraba evliliğinin yaygın olduğu toplumlarda pediatrik herediter nöropatilerin genetik epidemiyolojisinin tanımlanmasına katkı sağlamakla birlikte, tek merkez deneyimi olması nedeniyle elde edilen oranlar ülke geneline genellenirken dikkatli olunmalıdır.
Özet (Çeviri)
Objective: Hereditary peripheral neuropathies constitute a clinically, electrophysiologically, and genetically heterogeneous group of disorders in childhood. The aim of this study was to evaluate the clinical, electrophysiological, and genetic characteristics of pediatric patients followed with a diagnosis or suspicion of hereditary neuropathy, to investigate genotype-phenotype correlations, and to identify factors associated with disease severity. Materials and Methods: This single-center, retrospective study was conducted with a total of 37 patients who were followed with a preliminary diagnosis or diagnosis of hereditary peripheral neuropathy at the Pediatric Neurology Clinic of Health Sciences University İzmir Dr. Behçet Uz Children's Health and Diseases Hospital between 2022 and 2025, and who had undergone electrophysiological examination and had available genetic analysis results. Demographic, clinical, laboratory, electrophysiological, and genetic data of the patients were retrospectively reviewed. Patients were classified as axonal, demyelinating, or mixed type according to electrophysiological findings. Disease severity was assessed using the CMTESv2 score. Mann–Whitney U test, Kruskal–Wallis test, Fisher's exact test, and Spearman correlation analysis were used for statistical analyses. Results: Of the 37 patients included in the study, 20 (54.1%) were female and 17 (45.9%) were male. Family history was present in 43.2% of patients, and the rate of consanguineous marriage was 51.4%. Symptoms began in the infantile period in 56.8% of the cases, and the most common initial presenting symptom was gait disturbance (70.3%). On neurological examination, areflexia was detected in 83.8% and sensory loss in 67.6% of patients. The most common genetic causes were PMP22 duplication (18.9%), MFN2 (16.2%), GDAP1 (13.5%), PMP22 deletion (8.1%), and DYNC1H1 (8.1%). Regarding inheritance pattern, 54.1% of the cases were autosomal dominant, 37.8% were autosomal recessive, and 8.1% were de novo. Significant differences were found between gene groups in terms of clinical diagnosis, inheritance pattern, zygosity, variant type, and electrophysiological pattern. The presence of a demyelinating pattern on EMG showed a strong association with xvii gene groups (FDR-adjusted p<0.001). Foot deformity also differed significantly between gene groups (FDR-adjusted p=0.007). Among electrophysiological parameters, nominally significant differences and large effect sizes were observed particularly for tibial, peroneal, and median motor nerve conduction velocities, median CMAP amplitude, distal latency, and median SNAP amplitude. In post-hoc analyses, the CMTESv2 total score was significantly higher in the GDAP1 group than in the MFN2 group (p=0.031). Median motor nerve conduction velocity was higher in the MFN2 group than in the PMP22 duplication group, and peroneal motor nerve conduction velocity was higher in the DYNC1H1 group than in the PMP22 duplication group. Median CMAP amplitude was higher in the DYNC1H1 group than in the GDAP1 group, while distal latency was longer in the PMP22 duplication group than in the MFN2 group. Patients with consanguineous marriage had an earlier age at symptom onset and higher rates of family history and homozygous zygosity. Infantile onset was also more frequent in the consanguineous group. In analyses according to inheritance pattern, sensory loss and distal-predominant weakness were more frequent in the autosomal recessive group. In sex-based comparisons, CK levels and the prevalence of elevated CK were significantly higher in male patients than in female patients. Correlation analyses showed a strong negative correlation between CMTESv2 total score and mean MRC score, a positive correlation among motor nerve conduction velocities, and a negative correlation between distal latency and motor nerve conduction velocities. Age at onset showed positive correlations with age at evaluation, CK level, and age at loss of ambulation, and a negative correlation with peroneal motor nerve conduction velocity. Conclusion: Pediatric hereditary neuropathies were found to exhibit a broad clinical phenotypic spectrum and to be closely associated with genetic heterogeneity. Electrophysiological evaluation remains a key determinant in distinguishing disease subtypes. In this single-center pediatric hereditary neuropathy cohort, consanguinity and autosomal recessive inheritance were represented at notable rates; this suggests that the genetic distribution of the disease in the Turkish population may differ from that reported in Western cohorts. Although GDAP1-related cases were relatively xviii frequent in the cohort, the fact that some patients belonged to the same family limits the number of independent cases. Therefore, multicenter studies with larger sample sizes are required to determine the true population-level frequency and phenotypic characteristics of GDAP1 in the Turkish pediatric population. Nevertheless, the coexistence of autosomal recessive inheritance, homozygous zygosity, and a severe clinical phenotype in these cases supports the importance of evaluating autosomal recessive gene panels at an early stage in diagnostic algorithms, particularly in populations where consanguinity is common. The CMTESv2 score differed significantly among genetic subtypes and was found to be useful in distinguishing disease severity. Although biochemical differences were observed between sexes, no marked distinction was found in terms of clinical disease burden. While our findings contribute to the characterization of the genetic epidemiology of pediatric hereditary neuropathies in populations with a high rate of consanguinity, such as Türkiye, the results should be generalized to the national population with caution due to the single- center nature of the study.
Benzer Tezler
- Kronik böbrek yetmezliği nedeniyle periton diyalizi yapılan çocuk yaş grubu hastalarda plazma S100A12 düzeyi ile karotis intima media kalınlığı karşılaştırması ve ateroskleroz ilişkisi
The relationship of plasma S100A12 levels and carotis intima media thickness and athosclerosis in pediatric patients who have peritoneal dialysis due to chronic renal failure
RAMAZAN GÜRBÜZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıGaziantep ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHTAP AKBALIK KARA
- Yırtıklı retina dekolmanında skleral çökertme ve skleral çökertme ile kombine pars plana vitrektomi uygulanan olgularda cerrahi sonuçlarımız
Surgical outcomes of scleral buckling and scleral buckling plus pars plana vitrectomy for rhegmatogenous retinal detachment
CEYDA ERİŞTİ BÖLÜK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Göz HastalıklarıGazi ÜniversitesiGöz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İHSAN GÖKHAN GÜRELİK
- Ailesel Akdeniz ateşi tanısı olan çocuklarda çocukluk çağı depresyon ölçeği ve Pittsburgh uyku kalite indeksinin FMF için uluslararası şiddet skorlama sistemi ile karşılaştırılması
Comparison of childhood depression scale and Pittsburgh sleep quality index with international severity scoring system for FMF in children with familial Mediterranean fever
BEGÜM BARIŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2019
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıÇanakkale Onsekiz Mart ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ FATİH BATTAL
- Kronik böbrek yetersizliği tanısı alan çocuk hastalarımızın ilk başvuru anındaki klinik ve laboratuar özellikleri
Clinical and laboratory features of our children with chronic renal failure at the first time of diagnosis
NURCAN BEYAZIT
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2009
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıDicle ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYDIN ECE
- 2012-2015 yılları arasında Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatri Kliniği'nde izlenen derin anemili olguların incelenmesi
Evaluation of severe anemia in patients hospitalised in Düzce Üniversity Medical Faculty Pediatrics Clinic
HATİCE MİNE ÇAKMAK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıDüzce ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KENAN KOCABAY