Geri Dön

Spinal musküler atrofi (SMA) tedavisine yönelik potansiyel ilaç aktif bileşiklerin hesaplamalı yöntemlerle tasarımı

Design of potential drug active compounds for the treatment of spinal muscular atrophy (SMA) with computational methods

PDF İndir

  1. Tez No: 1016966
  2. Yazar: GÜLBEN SABUNCU GÜRSES
  3. Danışmanlar: PROF. DR. SAFİYE ERDEM, PROF. DR. MELEK TÜRKER SAÇAN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Kimya, Chemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Hesaplamalı kimya, Computational chemistry
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Marmara Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Organik Kimya Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Spinal Musküler Atrofi, kas güçsüzlüğü ve atrofisine yol açan genetik bir nöromusküler hastalıktır. Hastalık, yaşamsal motor nöron proteini (SMN) seviyelerinin düşük olması nedeniyle ortaya çıkar. Mevcut SMA tedavileri çok sınırlı olup, dünyanın en yüksek maliyetli ajanları arasında yer almaktadır. Dolayısıyla yeni farmakolojik yaklaşımların ve ilaç etken maddelerinin geliştirilmesi kritik bir gereklilik olarak ortaya çıkmaktadır. Bu kapsamda, kinazolin bazlı bileşikler, hastalardan elde edilen fibroblastlar üzerinde yapılan testlerde SMN seviyelerini artırdıkları tespit edildiklerinden umut vericidirler. Tez çalışmasının amacı in siliko rasyonel yaklaşımlarla yeni 2,4-diaminokinazolin türevleri tasarlamak ve yüksek potansiyele sahip bileşikleri belirlemektir. Tezin ilk bölümünde ligand-temelli ilaç tasarımı yaklaşımlarından biri olan kantitatif yapı-aktivite ilişkileri (KYAİ) uygulanmıştır. Literatürden alınan 97 adet 2,4-diaminokinazolin türevine ait deneysel SMN2 promotör aktivite değerleri veriseti olarak kullanılarak sağlam ve geçerli çoklu doğrusal regresyon (MLR) modelleri geliştirilmiştir. Bu matematiksel modeller 19 adet yeni aday bileşiğin SMN2 promotör aktivitesini tahmin etmek için kullanılmıştır. Bilinen risdiplam ilacının pirido[1,2–α]pirimidin–4–on grubu ile 2,4-diaminokinazolin iskelet grubu birleştirilerek özgün hibrit bileşikler tasarlanmış ve bunların güçlü promotör aktivite sergileme potansiyeline sahip oldukları modellerden tahmin edilmiştir. İkinci bölümde ise çok-hedefe yönelik ligand (MTDL) stratejisi uygulanmış, hedef-temelli ilaç tasarımı yaklaşımı olarak tüm bileşiklere moleküler doking yapılmıştır. Bileşiklerin SMA ile ilişkili enzimlere (GSK-3β, HDAC2, HDAC6 ve HDAC8) bağlanma afiniteleri hesaplanarak enzim-ligand etkileşimleri analiz edilmiştir. SMN2 promotör aktivite ile birlikte, aynı zamanda hedef enzimlere de bağlanarak çoklu aktivite gösteren ve sinerjik etki oluşturan güçlü aday moleküller belirlenmiştir. Son bölümde aday bileşiklerin ADME özellikleri tahmin edilmiş ve seçilen öncü bileşikler in vitro deneyler için önerilmiştir.

Özet (Çeviri)

Spinal Muscular Atrophy is a genetic neuromuscular disorder characterized by progressive muscle weakness and atrophy, arising from insufficient levels of the Survival Motor Neuron (SMN) protein. Current therapeutic options for SMA remain markedly limited and are among the most expensive drugs worldwide, underscoring the critical need for novel pharmacological strategies. In this context, quinazoline-based compounds are promising, as they were found to increase SMN levels when tested on fibroblasts obtained from patients. The aim of this study is to design new 2,4-diaminoquinazoline derivatives through in silico rational approach and to identify compounds with high potency. In the first part of the thesis, a ligand-based drug design approach, quantitative structure-activity relationship (QSAR) modelling, was employed. Robust and validated multiple linear regression models (MLR) were developed using the experimental SMN2 promoter activity values of 97 2,4-diaminoquinazoline derivatives retrieved from the literature. These models were utilized to predict the SMN2 promoter activities of 19 new candidate compounds. Novel hybrid molecules were rationally designed by incorporating the pyrido[1,2–α]pyrimidin–4–one moiety of the approved drug risdiplam into the 2,4-diaminoquinazoline scaffold. These hybrid compounds were predicted to possess the potential to exhibit strong SMN2 promoter activities. In the second part, molecular docking calculations were performed on the full dataset and external set compounds as a structure-based drug design strategy aimed at implementing a multi-target directed ligand (MTDL) approach. The binding affinities of the compounds toward SMA-relevant enzymatic targets, namely GSK-3β, HDAC2, HDAC6, and HDAC8, were computed, and the enzyme–ligand interaction mechanisms were analyzed. Candidate molecules exhibiting multi-target activity through simultaneous binding to the enzymatic targets and promoting the SMN2 protein, thereby producing synergistic effects, were identified. In the final section, the ADME properties of the candidate compounds were predicted, and selected lead molecules were proposed for further evaluation in in vitro studies.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    1005512

    A comparative evaluation of functional smn expression either with motor neuron-specific promoters or screening of crispr-prime editing associated pegrnas

    Motor nöron-spesifik promotörler veya crispr-prime editing tabanlı pegrna'ların tarama yaklaşımı i̇le fonksiyonel smn ekspresyonunun karşılaştırmalı değerlendirmesi

    SILA KULAÇ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2025

    BiyolojiÜsküdar Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. CİHAN TAŞTAN

  2. Tez No

    949371

    Spinal musküler atrofi hastalarında telomer uzunluğunun değerlendirilmesi

    Evaluation of the telomere length in patients with spinal muscular atrophy

    BETÜL OKUR ALTINDAŞ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    GenetikNecmettin Erbakan Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MAHMUT SELMAN YILDIRIM

  3. Tez No

    751606

    Türkiye'de tıbbi kitle fonlaması: Sosyal medya ve bireylerin bağış katılımları üzerine bir değerlendirme

    Medical crowdfunding in Turkey: An evaluation on social media and individual's donation participation

    BETÜL YEDİKARDEŞLER

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    İletişim BilimleriKadir Has Üniversitesi

    İletişim Bilimleri Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. SUNCEM KOÇER ÇAMURDAN

  4. Tez No

    940690

    In vitro investigation of Antisense Xeno Nucleic Acid (XNA-ASO) approaches to increase inclusion of Exon7 in SMN2 (survival motor neuron) gene in parallel with stable CRISPR-prime editing modification approaches

    SMN2 (survival kalma motor nöronu) geninde Ekson7 dahil edilmesini artırmak için Antisense Kseno Nükleik Asit (XNA-ASO) yaklaşımlarının, stabil CRISPR-prime düzenleme modifikasyon yaklaşımlarıyla paralel olarak in vitro araştırılması

    HALE AHSEN BABAR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    GenetikÜsküdar Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ CİHAN TAŞTAN

  5. Tez No

    837184

    Nusinersen tedavisi alan erişkin Spinal Musküler Atrofi (SMA) hastalarında inflamasyon ve glial hücre aracılı biyobelirteçlerin tespiti

    Evaluation of inflammatory and glial cell-related biomarkers in adults with Spinal Muscular Atrophy (SMA) under nusinersen treatment

    DORUK ARSLAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    NörolojiHacettepe Üniversitesi

    Nöroloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CAN EBRU KURT

Geri Dön