Geri Dön

Ferroptozis inhibitörü UAMC-3203'ün iskemik inme üzerindeki etkileri

Effects of the ferroptosis inhibitor UAMC-3203 on ischemic stroke

PDF İndir

  1. Tez No: 1017110
  2. Yazar: ELİFNUR YAZICI
  3. Danışmanlar: PROF. DR. SADRETTİN PENÇE
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Fizyoloji, Nöroloji, Physiology, Neurology
  6. Anahtar Kelimeler: Akut iskemik inme, NRF2, Acute ischemic stroke, NRF2
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstanbul Medeniyet Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: Fizyoloji (tıp) Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Fizyoloji (tıp) Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

İskemik inme, dünya genelinde önemli mortalite ve morbidite nedenlerinden biridir. Oksijen glikoz deprivasyonu reperfüzyon (OGD/R) hasarı nöronal hücrelerde oksidatif stres, lipid peroksidasyonu ve ferroptozis gibi hücre ölüm mekanizmalarını tetiklemektedir. Son yıllarda ferroptozisin inhibisyonu, iskemik nöronal hasarın azaltılmasında umut verici bir tedavi yaklaşımı olarak öne çıkmaktadır. Bu çalışmada, yeni nesil bir ferroptozis inhibitörü olan UAMC-3203'ün oksijen glikoz deprivasyonu-reperfüzyon ile oluşturulan nöronal hasar modelindeki nöroprotektif etkilerinin ve bu etkilerde rol oynayan moleküler mekanizmaların araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmada N2a nöroblastoma hücreleri kullanılmıştır. Oksijen glikoz deprivasyonu-reperfüzyon modeli uygulanacak deney öncesi uygun UAMC-3203 dozu, oksijen glikoz deprivasyonu-reperfüzyon modeli uygulanan N2a hücrelerinde Hücre Sayım Kiti-8 kullanılarak tespit edilmiştir. Sonrasında Taşıyıcı, UAMC-3203 1 nM, Wortmannin ve UAMC-3203 1 nM + Wortmannin grupları oluşturulmuştur ve OGD/R modeli uygulandıktan sonra mikroskop görüntüleri alınarak hücre canlılığı analizi yapılmıştır. Ardından hücrelere PI3K/AKT/mTOR sinyal yolu ile ilişkili olarak p-AKT, p-mTOR ve p-GSK3α/β proteinleri ile NRF2, nNOS, iNOS ve eNOS protein ifadeleri ve ferroptozis ile ilişkisini değerlendirmek için GPX4 ve ACSL4 protein ifade düzeyleri Western Blot yöntemi ile analiz edilmiştir. UAMC-3203 uygulamasının hücre canlılığını artırdığı ve OGD/R kaynaklı hücresel hasarı azalttığı gösterilmiştir. PI3K inhibitörü olan Wortmannin uygulaması p-AKT, p-mTOR ve p-GSK3α/β düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden olurken, UAMC-3203 uygulanan gruplarda bu protein düzeylerinin Wortmannin grubuna göre daha yüksek olduğu saptanmıştır. Bu bulgular, UAMC-3203'ün hücre sağkalımını destekleyici etkilerinin PI3K/AKT/mTOR ve p-GSK3α/β sinyal yoluyla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. NRF2 protein ifadesi açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. Bununla birlikte UAMC-3203 uygulanan grupta NRF2 düzeyleri düşük bulunmasına rağmen önceki analizlerde GPX4 düzeylerinin yüksek olması, UAMC-3203'ün antioksidan ve antiferroptotik etkilerini yalnızca NRF2 aracılığıyla değil, NRF2'den bağımsız mekanizmalar üzerinden de gösterebileceğini düşündürmektedir. Çalışmada nNOS düzeylerinin tüm deney gruplarında taşıyıcı gruba göre arttığı görülmüştür. Bu durum nNOS aktivasyonunun temel olarak OGD/R kaynaklı strese bağlı olduğunu düşündürmektedir. iNOS düzeyleri yalnızca Wortmannin ve yalnız UAMC-3203 1 nM uygulanan gruplarda taşıyıcı grubuna göre yüksek bulunmuştur. eNOS protein ifadesi ise UAMC-3203 1 nM uygulanan gruplarda anlamlı olarak artmıştır. Bu bulgu, UAMC-3203'ün nöroprotektif etkilerinde eNOS aracılı koruyucu mekanizmaların rol oynayabileceğini göstermektedir. Sonuç olarak UAMC-3203, OGD/R ile oluşturulan nöronal hasar modelinde ferroptozisi baskılayarak hücre canlılığını artırmış, PI3K/AKT/mTOR sinyal yolunun bazı bileşenlerini korumuş ve eNOS ile ilişkili koruyucu mekanizmaları desteklemiştir. Elde edilen bulgular, UAMC-3203'ün iskemik nöronal hasarın tedavisinde potansiyel bir nöroprotektif ajan olabileceğini göstermektedir. Ancak bu etkilerin altında yatan moleküler mekanizmaların daha ayrıntılı olarak ortaya konulabilmesi için ileri çalışmalar yapmaya ihtiyaç bulunmaktadır.

Özet (Çeviri)

Ischemic stroke is one of the leading causes of mortality and morbidity worldwide. Oxygen-glucose deprivation/reperfusion (OGD/R) triggers various cell death mechanisms in neuronal cells, including oxidative stress, lipid peroxidation, and ferroptosis. In recent years, inhibition of ferroptosis has emerged as a promising therapeutic strategy for reducing ischemic neuronal injury. The aim of this study was to investigate the neuroprotective effects of UAMC-3203, a novel ferroptosis inhibitor, and the molecular mechanisms underlying these effects in an OGD/R-induced neuronal injury model. N2a neuroblastoma cells were used in this study. Prior to the OGD/R experiments, the optimal dose of UAMC-3203 was determined using the Cell Counting Kit-8 assay in N2a cells subjected to OGD/R. Subsequently, four experimental groups were established: Vehicle, UAMC-3203 1 nM, Wortmannin, and UAMC-3203 1 nM + Wortmannin. Following OGD/R exposure, cell viability was evaluated through microscopic examination. Protein expression levels of p-AKT, p-mTOR, and p-GSK3α/β, which are associated with the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway, as well as NRF2, nNOS, iNOS, and eNOS, were analyzed by Western blotting. In addition, the expression levels of GPX4 and ACSL4 were evaluated to investigate their association with ferroptosis. UAMC-3203 treatment increased cell viability and attenuated OGD/R-induced cellular damage. Administration of Wortmannin, a PI3K inhibitor, resulted in a statistically significant decrease in p-AKT, p-mTOR, and p-GSK3α/β protein expression levels, whereas these protein levels were significantly higher in the UAMC-3203-treated groups compared with the Wortmannin group. These findings suggest that the cell survival-promoting effects of UAMC-3203 may be associated with the PI3K/AKT/mTOR and GSK3α/β signaling pathways. No statistically significant differences in NRF2 protein expression were observed among the groups. However, despite lower NRF2 levels in the UAMC-3203 treated group, previously obtained results demonstrated increased GPX4 expression. This finding suggests that the antioxidant and anti-ferroptotic effects of UAMC-3203 may be mediated not only through NRF2-dependent pathways but also through NRF2-independent mechanisms. nNOS expression levels were elevated in all experimental groups compared with the vehicle group, indicating that nNOS activation is primarily associated with OGD/R-induced cellular stress. iNOS expression levels were significantly increased only in the Wortmannin and UAMC-3203 1 nM groups compared with the vehicle group. In contrast, eNOS protein expression was significantly increased in the UAMC-3203 treated groups. This finding suggests that eNOS-mediated protective mechanisms may contribute to the neuroprotective effects of UAMC-3203. In conclusion, UAMC-3203 increased neuronal cell viability by suppressing ferroptosis in an OGD/R-induced neuronal injury model, preserved components of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway, and supported eNOS-associated protective mechanisms. These findings indicate that UAMC-3203 may represent a potential neuroprotective therapeutic agent for the treatment of ischemic neuronal injury. However, further studies are required to elucidate the molecular mechanisms underlying these effects in greater detail.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    976596

    UAMC-3203'ün ferroptozis inhibisyonu ile travmatik beyin hasarına karşı koruyucu etkileri

    Başlık çevirisi yok

    MUHAMMED TAŞAR

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    Nörolojiİstanbul Medeniyet Üniversitesi

    Fizyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ERTUĞRUL KILIÇ

  2. Tez No

    1008859

    Paklitaksel kaynaklı periferik nöropati üzerine ferroptozis inhibitörü Ferrostatin-1'in olası nöroprotektif ve antioksidan potansiyelinin araştırılması

    Investigation of the possible neuroprotective and antioxidant potential of ferroptosis inhibitor Ferrostatin-1 on paclitaxel-induced peripheral neuropathy

    GÖKTUĞ ŞENTÜRK

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2026

    Veteriner HekimliğiSelçuk Üniversitesi

    Fizyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TUFAN KEÇECİ

  3. Tez No

    934793

    In vıtro Parkinson hastalığı modelinde HSP27 inhibitörü J2 molekülünün ferroptozis ile ilişkisinin incelenmesi

    Investigation of the relationship of HSP27 inhibitor J2 molecule with ferroptosis in in vitro Parkinson's disease model

    NİHAN GÜNAY

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    BiyokimyaErzincan Binali Yıldırım Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MEHMET KUZUCU

    DR. ÖĞR. ÜYESİ FİDAN ERDEN KARAOĞLAN

  4. Tez No

    736459

    Diyabetik ayaklı hastalarda ferroptozis mekanizması ve oksidatif stres düzeylerinin incelenmesi

    Investigation of ferroptosis mechanism and oxidative stress levels in patients with diabetic foot

    MEHMET SİDAR GÜLER

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıHarran Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TEVFİK SABUNCU

  5. Tez No

    752050

    COVİD-19 hastalığında ferroptozis mekanizmasının incelenmesi

    Investigation of ferroptosis mechanism in COVID 19 disease

    EZGİ DENİZLİ KARAKAŞ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Aile HekimliğiHarran Üniversitesi

    Aile Hekimliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. DURSUN ÇADIRCI

Geri Dön