Noonan sendromu öntanısıyla başvuran hastalarda RAS-MAPK yolağındaki genlerin değerlendirilmesi ve genotip-fenotip korelasyonunun retrospektif olarak incelenmesi
Evaluation of genes in the RAS-MAPK pathway and retrospective analysis of genotype-phenotype correlation in patients presenting with a preliminary diagnosis of noonan syndrome
- Tez No: 1020548
- Danışmanlar: PROF. DR. YUSUF ÖZKUL
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Noonan sendromu, Noonan-benzeri fenotip, RASopati, RAS/MAPK sinyal yolağı, genotip-fenotip korelasyonu, Noonan syndrome, Noonan-like phenotype, RASopathy, RAS/MAPK signaling pathway, genotype–phenotype correlation
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Erciyes Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
NOONAN SENDROMU ÖNTANISIYLA BAŞVURAN HASTALARDA RAS-MAPK YOLAĞINDAKİ GENLERİN DEĞERLENDİRİLMESİ VE GENOTİP-FENOTİP KORELASYONUNUN RETROSPEKTİF OLARAK İNCELENMESİ ÖZET Noonan sendromu, RAS/MAPK sinyal yolağında görev alan genlerdeki patojenik varyantlar sonucu ortaya çıkan, yaklaşık 1/1000–1/2500 canlı doğumda görülen, fenotipik olarak heterojen bir RASopatidir. Hastalık en sık otozomal dominant kalıtım göstermekte olup bazı genler için otozomal resesif kalıtım da tanımlanmıştır. Ayırt edici kraniyofasiyal özellikler, kısa boy, konjenital kalp hastalıkları, gelişimsel gecikme ve çeşitli multisistemik bulgular sendromun temel klinik özelliklerini oluşturmaktadır. Ancak yüksek değişken ekspresivite ve genetik heterojenite nedeniyle tanı süreci bazı hastalarda güçleşebilmektedir. Bu çalışmada, merkezimizde Noonan sendromu/RASopati ön tanısıyla değerlendirilen toplam 33 olgu retrospektif olarak incelenmiştir. Olguların 30'unda RAS-MAPK yolağı ile ilişkili genlerde varyant saptanırken, üç olguda Noonan-benzeri fenotipe yol açan alternatif genetik etiyolojiler belirlenmiştir. En sık varyant saptanan gen PTPN11 olmuş; bunun yanı sıra LZTR1, SOS1, NF1, RAF1, RIT1, CBL, MAP2K1 ve RRAS genlerinde de varyantlar saptanmıştır. Hastalarda en sık gözlenen klinik bulgular sendromik yüz görünümü, boy kısalığı ve konjenital kalp hastalıkları olmuştur. Klinik bulguların şiddeti ve sistem tutulumları açısından belirgin fenotipik değişkenlik gözlenmiştir. Bu çalışmanın amacı, Noonan sendromu ve Noonan-benzeri fenotipe sahip hastalarda RASopati ilişkili genetik varyantları tanımlamak, klinik spektrumu ortaya koymak ve genotip-fenotip ilişkilerine katkı sağlamaktır. Elde edilen bulgular, RASopatilerin belirgin genetik ve klinik heterojenitesini desteklemekte; ayrıntılı klinik değerlendirme ile birlikte hedefe yönelik gen panelleri ve tüm ekzom dizileme yöntemlerinin kullanımının moleküler tanı başarısını artırdığını göstermektedir. Ayrıca çalışmanın, benzer fenotipe sahip ancak moleküler tanısı netleştirilememiş hastaların değerlendirilmesine ve kişiselleştirilmiş klinik izlem stratejilerinin geliştirilmesine katkı sağlaması amaçlanmıştır.
Özet (Çeviri)
EVALUATION OF GENES IN THE RAS-MAPK PATHWAY AND RETROSPECTIVE INVESTIGATION OF GENOTYPE-PHENOTYPE CORRELATION IN PATIENTS PRESENTING WITH A PRELIMINARY DIAGNOSIS OF NOONAN SYNDROME ABSTRACT Noonan syndrome is a clinically recognizable congenital disorder caused by pathogenic variants in genes involved in the RAS/MAPK signaling pathway, with an estimated prevalence of approximately 1 in 1,000–2,500 live births. The disorder is most commonly inherited in an autosomal dominant manner, although autosomal recessive inheritance has also been described for certain genes. Characteristic craniofacial features, short stature, congenital heart defects, developmental delay, and various multisystemic manifestations constitute the major clinical findings of the syndrome. However, marked variable expressivity and genetic heterogeneity may complicate the diagnostic process in some patients. In this study, a total of 33 patients evaluated at our center with a preliminary diagnosis of Noonan syndrome/RASopathy were retrospectively analyzed. Variants associated with the RAS/MAPK pathway were identified in 30 patients, whereas alternative genetic etiologies causing Noonan-like phenotypes were detected in three patients. The most frequently affected gene was PTPN11. In addition, variants were identified in LZTR1, SOS1, NF1, RAF1, RIT1, CBL, MAP2K1, and RRAS. The most common clinical findings were characteristic facial appearance, short stature, and congenital heart disease. Considerable phenotypic variability was observed regarding the severity of clinical manifestations and multisystem involvement. The aim of this study was to identify RASopathy-related genetic variants in patients with Noonan syndrome and Noonan-like phenotypes, to further characterize the clinical spectrum, and to contribute to the understanding of genotype–phenotype correlations. Our findings support the marked genetic and clinical heterogeneity of RASopathies and demonstrate that the combined use of detailed clinical evaluation, targeted gene panels, and whole exome sequencing increases the diagnostic yield of molecular testing. Furthermore, this study may contribute to the evaluation of patients with similar phenotypes lacking a definitive molecular diagnosis and may support the development of personalized clinical follow-up strategies.
Benzer Tezler
- Noonan sendromu tanılı hastalarda klinik bulgular ve moleküler analiz sonuçlarının değerlendirilmesi
Evaluation of clinical findings and molecular analysis results in patients diagnosed with noonan syndrome
ELİF SARIKAYA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ESRA KILIÇ
- Çocuk genetik kliniğimizde 2000-2023 yılları arasında takip ettiğimiz noonan sendromu ve ilişkili RASopati sendromu tanılı hastaların klinik izlemlerinin değerlendirilmesi ve genetik danışma verilmesi
specialization thesis on the evaluation of clinical follow-ups and genetic counseling for patients diagnosed with noonan syndrome and related RASopathy syndromes monitored between 2000-2023 at our pediatric genetic clinic
ELİF SÖNMEZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıMarmara ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HURİYE NURSEL ELÇİOĞLU
- PTPN11 gen mutasyonlarının noonan sendromlu hastalarda taranması
Screening for mutations in the PTPN11 gene in patients with noonan syndrome
FİLİZ BAŞAK CENGİZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2006
BiyoteknolojiAnkara ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. MUSTAFA TEKİN
- Noonan sendromlu çocuklarda genotip fenotip ilişkisi
Genotype phenotype correlation in children with noonan syndrome
GİZEM NACAK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıAkdeniz ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BANU NUR
- Noonan sendromlu çocuk hastaların oral bulgularının ağız sağlığı ile ilgili yaşam kalitesine etkisinin incelenmesi
Investigation the effect of oral findings on oral health-related quality of life in children with noonan syndrome
SENEM İNCE
Diş Hekimliği Uzmanlık
Türkçe
2024
Diş HekimliğiMarmara ÜniversitesiPedodonti Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EDA HAZNEDAROĞLU
PROF. DR. HURİYE NURSEL ELÇİOĞLU