Geri Dön

Forbol miristat asetat ve selektif v1a reseptör antagonisti SR49059'un aquaporin-4 ve beyin ödemi rezolüsyonu üzerine etkilerinin incelenmesi

The effect of aquaporin supression on resolution of brain edema in intracerebral infusion model in rats.

PDF İndir

  1. Tez No: 195998
  2. Yazar: PINAR AKDEMİR ÖZIŞIK
  3. Danışmanlar: PROF. DR. NEJAT AKALAN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyokimya, Nöroloji, Nöroşirürji, Biochemistry, Neurology, Neurosurgery
  6. Anahtar Kelimeler: Beyin ödemi, vazopressin, su kanalları, SR-49059, forbol esterleri, Brain edema, brain infusion, vasopressin, aquaporin4, SR-49059, phorbol esters
  7. Yıl: 2007
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Nöroloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: İleri Nörolojik Bilimler Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 69

Özet

Travmatik beyin hasarı ve beyin ödemi için elimizde bulunan tedavi seçeneklerinin çok kısıtlı olması, beyindeki su akümülasyonunu ve klerensini inceleyen çalısmaları hızlandırmıstır. Aquaporin ailesinin bir üyesi olan Aquaporin-4 (AQP4), beyinde iki yönlü su transportu yapan majör su kanalıdır. Son yayınlar AQP4'ün arginin-vasopressin (AVP) tarafından regüle edildigini ve in vitro AQP4 yoluyla olan su akımının, vasopressin V1a reseptör agonistleri ile kolaylastırıldıgını göstermistir. Ayrıca in vitro AQP4 aktivite ve ekspresyonu, protein kinaz C (PKC) aktivasyonu-bagımlı yolaklar üzerinden forbol esteri, forbol-12-miristat-13-asetat (PMA) tarafından inhibe edilmektedir. Bu çalısmada PMA ve SR49059'un AQP4 ekspresyonu üzerine etkileri incelenerek, AQP4 su kanalı downregülasyonunun ekstraselüler sıvı akümülasyonunu engelleyip engellemedigi arastırılacaktır. 24 eriskin Sprague Dawley sıçan (350-400 gr) random olarak asagıdaki gruplara ayrılmıstır. Kontrol (intraserebral infüzyon+iv salin) (n=6), intraserebral infüzyon+ iv PMA 720 ?L/hr (n=6), intraserebral infüzyon+iv SR49059 720 ?L/hr (n=6), ve intraserebral infüzyon+tasıyıcı (1% dimetilsülfoxid (DMSO)) (n=6). Hayvanlar entübe ve mekanik ventile edildiler. Ekstraselüler beyin ödemi, beyine stereotaktik koordinatlar kullanılarak yerlestirilen bir igne ile yapay beyinomurilik sıvısı (mock CSF) infüze edilerek (40 ?L/sa) yapılmıs ve beyin infüzyonu 90 dk sürmüstür. v salin, tasıyıcı (vehicle), PMA ve SR49059 infüzyonları ise beyin infüzyonu basladıktan 30 dk sonra baslamıs ve kesintisiz 5 saat sürmüstür. Denekler %5 halotan kullanılarak sakrifiye edilmis ve dekapite edilmislerdir. Beyin su içerigi gravimetrik metod ile, beyin sodyum ve potasyum konsantrasyonları da flame fotometre kullanılarak ölçülmüstür. AQP4 ekspresyonu ise iv SR49059 (n=6) ve salin (n=6) infüze edilen gruplarda ayrıca çalısılmıstır. Sakrifikasyon ve dekapitasyonu takiben western blotlama yöntemi ile AQP4 bantları tespit edilmis, dansitometre kullanılarak ölçümler yapıldıktan sonra tüm sayısal veriler AQP4/ Cyclophilin A oranı hesaplanarak verilmistir. v SR49059 infüzyonu, AQP4 ekspresyonunda belirgin azalmaya neden olmaktadır (p=0.02 infüze hemisfer, p=0.006 kontrol hemisfer). Fakat bu azalma her iki hemisferde bir miktar ödem artısına neden olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıstır (infüze hemisferde p=0.62; kontrol hemisferde p=0.07). PMA infüzyonu ise her iki hemisferde su içeriginde azalma yapmakla birlikte buradaki fark da istatistiksel olarak anlamlı degildir (infüze hemisferde p=0.23; kontrol hemisferde p=0.65). Her iki bilesigin verilmesi de beyin iyon konsantrasyonlarında belirgin bir degisiklige neden olmamıstır. Bu sonuçlar, AQP4 downregülasyonu ve/veya fonksiyonunda azalma yaparak beyin ödemi olusumunu azaltan ilaçların, ödem rezolüsyonunu engellemedigini göstermekte ve bunların klinik kullanım için yeni bir hedef olusturabilecegine isaret etmektedir.

Özet (Çeviri)

Thesis in Advanced Neurological Sciences, Ankara, 2006. Since there is minimal repertoire of existing therapies for traumatic brain injury and brain edema, it is strongly endorse the need for further investigation of water accumulation and clearence in brain. A member of the aquaporin family, Aquaporin- 4 (AQP4) is the major water channel in the brain, facilitates bi-directional water transport across the plasma membrane. Recent evidence suggests that AQP4 may be regulated by arginine-vasopressin (AVP). In addition, in vitro, AQP4 activity and expression is inhibited by the phorbol ester, phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA), through a PKC activation dependent pathway. But the role of AQP4 on the clearance of primary extracellular fluid accumulation in brain is still unclear. The aim of this study was to determine if a downregulation of AQP4 channels by SR49059 and PMA impairs clearance of infusion edema in the rat brain. 24 adult Sprague Dawley rats (350 to 400 gr) were randomly assigned to the following groups: Control (intracerebral infusion + iv saline) (n=6), intracerebral infusion + iv PMA 720 ?L/hr (n=6), intracerebral infusion + iv SR49059 720 ?L/hr (n=6), and intracerebral infusion + iv vehicle (1% DMSO in saline) (n=6). Animals were intubated and mechanically ventilated. Extracellular fluid accumulation in brain was induced by an infusion needle inserted into the left hemisphere using rat stereotactic device. Continuous intravenous infusion of saline, vehicle, SR49059, or PMA began 30 min after brain infusion started (Mock CSF, 40 ?L/hr for 1.5 hr), then continued for 4 hours after stopping intracerebral infusion. The animals were sacrified and the brains were removed. The brain tissue water was determined by the gravimetric method, and the concentrations of sodium and potassium were determined using a flame photometer. AQP4 expression was analyzed by immunoblotting in groups of control and SR49059. Quantification was performed by densitometry using AQP4/Cyclophilin ratio. Intravenous administration of SR49059 causes significant reduction in AQP4 expression (p=0.02 in infused hemisphere, p=0.006 in noninfused hemisphere), and but this reduction does not cause a significant increase in brain water content in both hemispheres (p=0.62 in infused hemisphere and p=0.07 in non-infused hemisphere). Also PMA administration causes minimal decrease in the brain water content in both hemispheres, but it was not statistically significant (p=0.23 in infused hemisphere, p=0.65 in non-infused hemisphere). After SR49059 and PMA treatments, the ion (sodium and potassium) shift caused by intracerebral infusion was not changed significantly in both hemispheres. Our findings showed that the intravenous administation of SR49059 and PMA do not impair the resolution of edema without a consecutive sodium shift. The experimental evidence suggests that the therapeutic effect of the drugs that downregulate or cause reduced function of AQP4 to prevent the formation of brain edema has no effect on the resolution of the edema. Thus such drugs have potential for useage of clinical experiments after detailed dosing /timing studies and evaluating systemic and side effects.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    682021

    Diklofenak sodyum'un kolorektal kanser hücrelerinde adezyon molekülleri ve apopitozise etkisi

    Effect of diclofenac sodium on adhesion molecules and apoptosis in colorectal cancer cells

    ÇAĞATAY YILMAZ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    BiyokimyaAkdeniz Üniversitesi

    Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MUTAY AYDIN ASLAN

  2. Tez No

    129938

    Behçet sendromunda monosodyum ürat kristallerine karşı nötrofil ve monositlerde oluşan oksidatif burst yanıtı

    Oxidative burst reaction to monosodium urate crystals in patients with Behçet's syndrome

    FERİDE NUR GÖĞÜŞ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2003

    Romatolojiİstanbul Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HASAN YAZICI

  3. Tez No

    225984

    KML'de in vivo T lenfosit fonksiyonlarının akım sitometrik değerlendirilmesi ve imatinib tedavisi sırasında ortaya çıkabilecek değişiklikler

    The assessment of in vivo T lymphocyte functions in CML by flow cytometry and changes under imatinib treatment

    DENİZ GÖREN ŞAHİN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2008

    HematolojiAnkara Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MUTLU ARAT

  4. Tez No

    76444

    Activity of protein kinase C as a function of in-vivo and in-vitro ageing in human skin fibroblast and the role of antioxidants

    İn-vivo ve in-vitro yaşlanmanın bir fonksiyonu olarak insan deri fibroblastlarında protein kinaz C aktivitesi ve antioksidanların rolü

    HATİCE DUYGU ONAT

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    1998

    BiyolojiBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. S. HÜVEYDA BAŞAĞA

  5. Tez No

    88994

    Troglitazon'un rat aortasında bazı direkt farmakolojik etkilerinin araştırılması

    Investigation of some direct pharmacological effects of troglitazone on rat aorta

    MERAL SAHİLLİ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    1999

    Eczacılık ve FarmakolojiAnkara Üniversitesi

    Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NURAY ARI

Geri Dön