ABC gen familyasına dahil olan Bcrp1 ve Mrp2 taşıyıcı proteinlerinin, antikanserojen bir ilaç olan metotreksatın farmakokinetiğindeki rolünün incelenmesi
The role of the ABC transporters Bcrp1 (Abcg2) and Mrp2 (Abcc2) in the pharmacokinetics of the anti-cancer drug methotrexate.
- Tez No: 247499
- Danışmanlar: PROF. DR. GÜL BAKTIR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: BCRP, MRP2, metotreksat, 7-hidroksi-metotreksat, farmakokinetik, BCRP, MRP2, methotrexate, 7-hydroxy methotrexate, pharmacokinetics
- Yıl: 2009
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 148
Özet
ABC üst familyasına dahil, Mrp2 (Abcc2) ve Bcrp1 (Abcg2) ince barsak, karaciğer, böbrekler, beyin, testisler ve plasentada eksprese olan ve antineoplastik ilaçlar da dahil birçok ilacın aktif olarak taşınmasından sorumlu taşıyıcı proteinlerdir. Vücuttaki ekspresyonlarına göre ilaçların emilimi, dağılımı ve atılımında önemli rol oynamaktadırlar. Çalışmamızda, Bcrp1 ve Mrp2 taşıyıcı proteinlerinin antineoplastik bir ilaç olan metotreksatın (MTX) farmakokinetiğindeki rölatif rollerinin, normal koşullarda yaşayabildiği ve üreyebildiği gösterilmiş her iki taşıyıcı proteini de eksprese etmeyen Abcc2/Abcg2 knock-out farelerde incelenmesi planlanmıştır. MTX, 50 mg/kg dozda i.v. ve oral olarak normal, Abcc2 knock-out, Abcg2 knock-out ve Abcc2/Abcg2 knock-out farelere uygulanmış, 7.5, 15.,30.,60. ve 120. dakikalarda kan örneği alınmış ve bazı organlar izole edilmiştir. Ayrıca safra kesesi kanülasyonu yapılarak MTX'in karaciğerden safraya eliminasyonundaki rolleri değerlendirilmiştir. Alınan örneklerdeki MTX ve toksik metaboliti olan 7-hidroksi-MTX (7-OH-MTX) valide edilmiş HPLC yöntemi ile tayin edilmiştir. I.v. ve oral uygulama sonucu plazma eğri altındaki alan (AUC) değerleri normal fareler ile karşılaştırıldığında, tüm gruplarda artmıştır. Her iki uygulamada da toksik metabolitin sistemik maruziyeti ve dokulardaki akümülasyonu artmıştır. MTX'in biliyer atılımı her iki taşıyıcı yokluğunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak azalmıştır. Bcrp1 ve Mrp2'nin yokluğu diğer taşıyıcı proteinlerin ekspresyonlarında artışa neden olmuştur. Bu çalışmanın sonucu göstermektedir ki; Bcrp1 ve Mrp2 MTX'ın eliminasyonunda önemli rol oynamakta, ayrıca Bcrp1 ve Mrp2 birbirlerinin eliminasyondaki fonksiyonlarını tam olarak olmasa da kısmen üstlenmektedirler. Bu bulguların ilaç tedavisinin hastaya göre bireyselleştirilmesine, toksik yan etkilerin en aza indirilmesine ve ilaca olan cevabın bireyler arasındaki farklılığının nedenlerinin aydınlatılmasına yardımcı olacağı kanaatindeyiz.
Özet (Çeviri)
The multidrug transporters Bcrp1 (Abcg2) and Mrp2 (Abcc2), both members of the ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily, are present in the apical membranes of hepatocytes and epithelial cells of small intestine and kidney, where they play a role in the excretion of both endogenous and exogenous compounds into bile, feces and urine. Bcrp1 and Mrp2 show substantial overlap in substrate specificity, and can both influence the pharmacokinetics of many (anti-cancer) drugs. The primary aim of this project is to investigate the relative roles of the ABC transporters Bcrp1 and Mrp2 in pharmacokinetics of the anti-cancer drug methotrexate by using the newly generated Abcc2/Abcg2 knock-out mice. MTX was administered i.v. and oral at a dose of 50 mg/kg to female wild-type, Abcc2, Abcg2 knock-out and Abcc2/Abcg2 double knock-out mice. MTX and toxic metabolite 7-hydroxy-MTX (7-OH-MTX) were detected by validated HPLC method in samples. Compared to wild-type, the plasma areas under the curve (AUCs) for MTX were higher in all groups in both of i.v. and oral application. Biliary excretion of MTX was nearly abrogated to in Abcc2/Abcg2 double knock-out mice. After i.v. and oral application of MTX, it was occured substantial 7-OH-MTX accumulation in liver and kidney. Abcc2 and Abcg2 together are the major determinants of MTX and 7-OH-MTX pharmacokinetics. Variation in ABCC2 and/or ABCG2 activity may therefore substantially effect the elimination and toxicity in patients treated with MTX. This will eventually lead to improve the possibility of optimizing drug treatment for individual patient, and minimizing side effects.
Benzer Tezler
- Yüksek bor toleransı gösteren bacıllus ve staphylococcus cinsine ait bazı izolatların genomlarının fragmentize edilerek kısmi klonlanması ve bor direnci ile ilgili genlerin araştırılması
Fragmentizaton and partial cloning of genomes of highly boron tolerant bacillus and staphylococcus isolates and investigation of boron tolerance genes
MERVE SEZER
Yüksek Lisans
Türkçe
2013
BiyolojiMuğla Sıtkı Koçman ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. BEKİR ÇÖL
- Hiperkolesterolemik olgularda mevalonat kinaz V377I ve ABC1 gen polimorfizmlerinin incelenmesi
Investigation of mevalonate kinase V377I and ABC1 gene polymorphisms in hypercholesterolemic subjects
H. ARZU ERGEN
Doktora
Türkçe
2006
Moleküler Tıpİstanbul ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF.DR. TURGAY İSBİR
- Mikroarray Gen İfadelerinin ABC Algoritması Kullanılarak Kümelenmesi
Clustering Microarray Gene Expression Data Using ABC Algorithm
MUSTAFA TARIM
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolErciyes ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. CELAL ÖZTÜRK
- Larinks epidermoid karsinomu olgularında mutant p53 gen ürününün overexpresyonu ve bazı tümör belirleyicileri ile korelasyonu
Başlık çevirisi yok
RIZA HAKAN YURDAKUL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1994
Kulak Burun ve BoğazÇukurova ÜniversitesiKulak Burun Boğaz Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. LEVENT SOYLU
- Sultani çekirdeksiz üzüm çeşidinde ABC proteinlerinden MDR alt ailesinin tanelerde ifade analizi
Expression analysis of MDR subfamily from ABC proteins in berries of sultana seedless grape variety
HAMED JALILI
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
ZiraatEge ÜniversitesiBahçe Bitkileri Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BİRSEN ÇAKIR AYDEMİR