NMR analysıs and amber desıgn of novel amınoglycosıde antıbıotıcs
Yeni aminoglikosit antibiyotiklerin NMR analizi ve amber ile tasarimi
- Tez No: 260803
- Danışmanlar: PROF. DR. NİNGUR NOYANALPAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Aminoglikozitler, Antibiyotikler, Antibiyotikler-aminoglikozid, HIV I, Kromatografi-yüksek basınçlı-sıvı, RNA, İlaçlar, İlaçlar-araştırma safhasında, İlaçlara direnç, Aminoglycosides, Antibiotics, Antibiotics-aminoglycoside, HIV I, Chromatography-high pressure-liquid, RNA, Drugs, Drugs-investigational, Drug resistance
- Yıl: 2010
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Gazi Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü'ne sunulan bu doktora teziAmerika Birleşik Devletleri'nde Wisconsin Üniversitesi Eczacılık Fakültesi(WÜEF) Eczacılık Bilimleri Anabilim Dalı'nda eski danışmanım Prof. UlfertHornemann laboratuvarında 2000-2002 yıllarında elde ettiğim organic sentez veNMR verileri ve A.B.D.'deki danışmanımın emekli olması nedeniyle 2006 Ocakayında Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi İlaç Kimyası Anabilimdalı'natransfer olduktan sonra yeni danışmanım Prof. Ningur Noyanalpanlaboratuvarında elde ettiğim hesaplamalı ilaç geliştirme verilerinin bir senteziolarak yazılmıştır. Bu tez iki farklı ama yinede alakalı konuların ilişkilendirilmesiile birarada derlenmiştir.Wisconsin Üniversitesi'ndeki birinci tez konusu HIV (HumanImmunodeficiency Virus) TAR (Trans Activating Region) RNA'sını inhibeedecek potansiyele sahip olabileceği tarafımdan önerilen aminoşeker ile modifiyeolmuş bir antisens RNA`nın (kısaca AMAR = Aminosugar Modified AntisenseRNA) sentezi, bu AMAR bileşiğinin bağlanabileceği 17-mer'lik modifiye olmuşbir RNA hairpin (saç tokası yapılı) reseptörünün sentezi, ve AMAR ve RNAhairpin ile bağlanma çalışmaları üzerine kurulu idi. Wisconsin Üniversitesindekidoktora tezi laboratuvar çalışmalarımda 17-mer lik hairpin RNA nın sentezitamamlandı ve bununla ilgili deneysel veriler Bölüm-1 (Chapter 1) deverilmektedir. AMAR'ın elde edilmesi ile ilgili ara basamaktaki sentezlertamamlanmış ancak AMAR bileşiginin elde edilmesi son basamaklarda çok düşük(<10%) verimden ve bazı yan ürünlerin oluşmasından dolayı kromatografikyöntemlerle saflaştırılamamıştır. Sentez verimini arttırabilmek için literatürdekifarklı yöntemlerin denenmesi için ek süre talebinde bulunulmuş ancak zamandanfazla kaybedilmemesi açısından Wisconsin Üniversitesi'ndeki tez komitesiüyelerim [Prof.Dr. Ulfert Hornemann (WÜEF), Prof.Dr. Ronald Burnette(WÜEF), Prof.Dr. John Kao (WÜEF), Prof.Dr. Sandro Mecozzi (WÜEF), veProf.Dr. Samuel Butcher (WÜ Biyokimya)] farklı bir konu ama yinede deneyleri198daha az zaman alacak bir konunun teze alınmasını uygun görmüştür. WisconsinÜniversitesi'nde AMAR projesi çalışmaları esnasında AMAR bileşiğininhazırlanması için kullanılan neomycin B aminoglikosit antibiyotiğinin hidrolizi ileelde edilen neamin aminoglikosit antibiotiğinin NMR bulgularının pH ya bağlıolarak değiştiği bulunmuş ve bu bulguların AMAR projesi için sorun teşkil edipetmiyeceği neamine antibiotiğinin farklı pH değerlerindeki tek ve iki boyutluNMR çalışmaları ile irdelenmiştir. Elde edilen bu NMR bulguları ışığındaA.B.D.'deki tez konum 2002 Aralık ayı içerisinde değiştirilmiştir ve GaziÜniversitesi'ne 2006 yılında transfer olduktan sonra yeni tez konum?Aminoglikosit antibiyotiklerinin NMR analizi ve yeni türden aminoglikositantibiyotiklerin AMBER ile dizaynı? olarak belirlenmiştir. Neamin aminoglikositantibiyotiği üzerine olan A.B.D.'deki NMR çalışmaları 2006 yılından sonra GaziUniversitesi Eczacılık Fakültesi'ndeki hesaplamalı bulgularımla birleştirilmiş vebu bulguların yeni türden aminoglikosit antibiyotiklerin geliştirilmesindekullanılabileceği irdelenmiştir.Sayfa 1-190 arasında altı bölüm olarak İngilizce'si yazılan bu tezin Türkçeözeti iki bölüm olarak aşağıda verilmektedir. Birinci bölümde A.B.D.'de birincitez konusu AMAR projesi üzerine yapılan çalışmalar (İngilizce tezde Chapter 1),ikinci bölümde ise ikinci tez konusu olan neamin aminoglikosit antibiyotiğiüzerine yapılan A.B.D.'deki NMR çalışmaları ve Türkiye'deki AMBERçalışmaları (İngilizce tezde Chapter 2- 6) İnglizce tezdeki Şekil (Figure, Fig.),Tablo (Table, Tab.), İnput (Input, Inp.), Komut (Command, Com.), Denklem(Equation, EQ.), Program (Script, Scpt.) ve referanslara (Reference, Ref.) atıflardabulunarak takip eden kısımlarda özetlenmektedir.
Özet (Çeviri)
The pH dependence on the solution structure of neamine was determined by NMRand AMBER Molecular Dynamics methods at pD=3.3, pD=6.5, and pD=7.4 at25oC in D2O. Unlike neamine structures at pD=3.3 and 6.5, which essentiallyshowed only one conformer, slowly exchaning primary, P-state, and secondary, Sstate,neamine conformers populated at ~80% and ~20%, respectively, weredetected on the NMR time scale at pD=7.4 with kinetic constants kon(P->S)=1.9771sec-1 and koff(S->P)=1.1319 sec-1. A tertiary, T state, neamine species populated at~3% was also detected by NMR at pD=~7.4. The pKa values determined arepKa1=6.44±0.13 for N3 of ring-II, pKa2=7.23±0.09 for N2? of ring-I,pKa3=7.77±0.19 for N1 of ring-II, and pKa4=8.08±0.15 for N6? of ring-I. Ring-Iand ring-II of the P-state neamine and ring-I of the S-/T-state neamine possess 4C1chair conformation between pD=3.3 and pD=7.4. In contrast, ring-II of the S-/Tstateneamine adopts 6rH1 half-chair conformation. The P- and S-states of neamineadopt a negative syn- ? glycosidic geometry. The exocyclic aminomethyl group ofring-I adopts the gt exocyclic rotamer around physiological pHs while the ggexocyclic rotamer predominates in acidic solutions (pH<4.5). The P-state neamineexist in tetra-/tri-/di-protonated states between pD=4.5 and pD=7.4 while the S-/Tstateneamine exists only in di-protonated state around physiological pDs. Theexistance of the S-/T-state neamine may facilitate binding of neamine-likeaminoglycosides by favorable entropy of binding to the A-site of 16S rRNA.Novel aminoglycoside compounds resembling the S-/T-state neamine areproposed here to evade bacterial resistance, decrease toxicity, and increasespecificity and affinity.
Benzer Tezler
- Türkiye'de yetişen bazı tahıl türlerinden elde edilen fenolik antioksidanların tespiti ve farklı yöntemlerle elde edilen doğal ekstraktların gıda endüstrisinde koruyucu olarak kullanılması
Analysis of phenolic antioxidant in some grain species grown in Turkey and natural extracts obtained by different methods of use in the food industry as a preservative in the food industry
TUĞBA KARDAŞ
- Kuantum kimyasal ve moleküler dinamik yöntemler kullanılarak (statik QM/PCM, QM/MM ve dinamik QM/MM olarak) boyar maddelerin farklı polariteye sahip ortamlarda soğurma-ışıma enerjileri ve elektronik yapı hesabı
Absorption-emission energies and electronic structure calculation of dyes in solvent with different polarity using quantum chemical and molecular dynamic methods (static QM/PCM, QM/MM and dynamic c QM/MM md
ÇAĞLAR KARACA
Doktora
Türkçe
2022
Fizik ve Fizik MühendisliğiManisa Celal Bayar ÜniversitesiFizik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET ATAÇ
- Yeni vic-dioksimlerin sentezi ve reaksiyonları
Synthesis and characterisation of three new vic-dioximes and their metal complexes
ZEHRA ALTUNTAŞ BAYIR
- I-(alfa, alfa-difenil-alfa-hidroksiasetil)-4-sübstitüe tiyosemikarbazitleri ile bunlardan türeyen 1, 2, 4-triazolin-5-tionların sentezi ve spektroskopik verileri
Başlık çevirisi yok
ESER İLHAN
Doktora
Türkçe
1988
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NEDİME ERGENÇ