Exploring the intrinsic dynamics of human beta-2 adrenergic G-protein coupled receptor
Beta-2 adrenerjik reseptör proteinin içsel dinamik yapısının araştırılması
- Tez No: 297808
- Danışmanlar: PROF. DR. PEMRA DORUKER TURGUT, YRD. DOÇ. DR. DEMET AKTEN AKDOĞAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biyomühendislik, Polimer Bilim ve Teknolojisi, Biology, Bioengineering, Polymer Science and Technology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2011
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 158
Özet
G-proteinine bağlanan reseptör proteinleri hücrenin sinyal aktarımına dahil olan en geniş reseptör ailesini temsil eder. Birkaç yüz farklı üyeye sahip olan bu reseptör ailesi insanda çeşitli fizyolojik işlemlerin örneğin, nörotransmisyon, hücresel metabolizma, hücresel salgılama, hücresel farklılaşma ve gelişim işlemlerinin yanı sıra iltihaplanma ve bağışıklık sisteminde de kilit elemanlarıdır. Ayrıca bu reseptörler tüm klinik alanlarda uygulanabilirlik potansiyeline sahip yeni geliştirilen ilaçlarında hedefinde olan yapılardır. Bu tezde ß2 adrenerjik reseptörün kristal yapısı, bu reseptöre bağlanan ve reseptorü inhibe eden carazolol ile birlikte başlangıç yapısı olarak kullanılmıştır. Reseptördeki eksik olan ve hücrenin iç kısmına bakan düğüm bölgesi ki bu bölge G-protein ile reseptör arasındaki temasta önemli rol oynar, homoloji modellemesi yolu ile tamamlanmıştır. Bu ?düğüm? modele alternative olması ve ayrıca reseptörün eksik bölgesini tamamlamak amacıyla oluşturulan düğüm bölgesinin, reseptörün dinamiği üzerindeki etkisini anlamak amacıyla bir model daha oluşturulmuştur. Bu model, eksik olan düğüm bölgesi yerine eksik bölgenin iki ucu birleştirilerek oluşturulmuş ve dolayısıyla adına da ?kırpık? model denilmiştir. Bu çalışmadaki ana amaç, reseptörün dinamiğini ve oluşturulan düğüm bölgesinin reseptörün dinamiği üzerindeki etkisini moleküler dinamik (MD) simülasyonu ile incelemektir. Bu nedenle reseptörün ligandsız haline düğüm model için 0.8 ve kırpık model için 0.5 mikro saniyelik MD simülasyonlar uygulanmıştır. Ayrıca, tek bir rezidünün mutasyonu sonucu reseptörün dinamiğin değişip değişmeyeceğini anlayabilmek için ise kırpık modelin 187. rezidüsü mutasyona uğratılarak yeni bir kırpık model yaratılmış ve bu model de 0.5 mikro saniyelik bir MD simulasyonuna tabi tutulmuştur. Bu çalışmalar sonucu, oluşturulan düğüm bölgesinin reseptörün dinamiğini önemli ölçüde etkilediği ve tüm bölgeler içinde en hareketli bölge olduğu sonucuna varılmıştır. Ayrıca hücre içine ve dışına bakan diğer düğüm bölgelerde, örneğin, ICL2, ECL2 ve ECL3, yüksek hareketlilik görülmüştür.
Özet (Çeviri)
G protein-coupled receptors (GPCRs) represent the single largest family of cell surface receptors involved in signal transduction. It is estimated that several hundred distinct members of this receptor family in humans direct responses to a wide variety of chemical transmitters, including biogenic amines, amino acids, peptides, lipids, nucleosides, and large polypeptides. These transmembrane receptors are key controllers of such diverse physiological processes as neurotransmission, cellular metabolism, secretion, cellular differentiation, and growth as well as inflammatory and immune responses. GPCRs therefore represent major targets for the development of new drug candidates with potential application in all clinical fields. In this thesis, the crystal structure of a human ß2-adrenergic receptor (ß2AR) complexed with a partial inverse agonist carazolol was used as a starting conformation (PDB ID: 2rh1). The missing intracellular loop III (ICL3), which plays an essential role in G protein recognition, was estimated via homology modelling. An alternative model of the receptor with missing loop, which called as ?clipped? model, was also used in order to understand the effect of the loop on the dynamics. The purpose of this study is to explore the dynamics of the receptor and the effect of the generated loop on the whole structure the shed light on the results of MD simulations. Here we characterize 0.8 ?s and 0.5 ?s all-atom MD simulation of an apo-ß2AR for looped and clipped model respectively. Also Asn187 residue has been replaced with Glu187 to facilitate crystallization for the clipped model. Though it is estimated that a single residue will not affect the dynamics of the system significantly, to obtain a definite outcome, the system, undergoing no mutation, has been formed with its natural contents, and being placed within cell membrane, it has been exposed to a 0.5 ?s all-atom MD simulation of an apo-ß2AR. From MD studies, it was shown that the global orientation of the loop region (ICL3) changed considerably with respect to the core structure. The maximum mobility was observed for ICL3 and short loops ICL2, ECL2 and ECL3 connecting the transmembrane helices.
Benzer Tezler
- Robotların bilinmeyen cisimlerin tutulabilirliğini içsel motivasyon desteği ile öğrenmesi
Learning graspability of unknown objects via intrinsic motivation
ERÇİN TEMEL
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. SANEM SARIEL
- Gelişmekte olan ülkelerde teknoloji politikalarının belirlenmesi ve Türkiye'deki durum
Technology policies in developing countries and the situatiın in Turkey
MEHPARE BARIŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
1997
Endüstri ve Endüstri Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMühendislik Yönetimi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TUFAN V. KOÇ
- Türkiye'de inşaat sektöründe proje yöneticilerinin motivasyonu
Motivational profiles for construction project managers
AYŞE TİRYAKİ
Yüksek Lisans
Türkçe
1997
Mimarlıkİstanbul Teknik ÜniversitesiMimarlık Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA HEYECAN GİRİTLİ
- Identity and homeland in Susan Abulhawa's Mornings in Jenin
Susan Abulhawa'nın Mornings in Jenin adlı romanında kimlik ve vatan
SAFAA MADKHANA
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
İngiliz Dili ve EdebiyatıAnkara Sosyal Bilimler Üniversitesiİngiliz Dili ve Edebiyatı Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FİLİZ BARİN AKMAN
- Exploring the influence of streetwear culture on design elements in retail stores of İstanbul: Brand consumer experiences
Sokak gı̇yı̇mı kültürünün istanbulda yer alan mağazalardakı̇ tasarım ögeleri üzerı̇ndekı̇ etkı̇sı̇nı̇n araştırılması: Marka tüketici deneyimleri
NAİME CEMRE KOCA
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Endüstri Ürünleri Tasarımıİstanbul Teknik ÜniversitesiEndüstriyel Tasarım Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ FATMA PINAR ÖZEMİR