Somon kalsitonini standardizasyonu ve emilmeli yolla uygulamada biyoyararlanımının incelenmesi
The standardızatıon and the bıoavaılabılıty of salmon calcıtonın after ıntranasal route applıcatıon
- Tez No: 301378
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ERCÜMENT KARASULU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2010
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyofarmasötik ve Farmokokinetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 227
Özet
Osteoporoz düşük kemik kütlesi ve kemik dokusunun mikromimari yapısının bozulması sonucu kemik kırılganlığında ve kırığa yatkınlıkta artış ile karakterize olan sistemik bir iskelet hastalığıdır. Günümüzde osteoporoza bağlı kırıklar önemli bir sağlık sorunu haline gelmiştir. Bu hastalıkda hem önleyici hem de farmakolojik ve farmakolojik olmayan tedavi edici yaklaşımlar uygulanmaktadır.Klinik olarak, somon kalsitonini çeşitli kemik metabolizması rahatsızlıklarında ve özellikle menopoz sonrası osteoporozda yaygın olarak kullanılmaktadır. Somon kalsitonininin istenmeyen yan etkilere ve rahatsızlık ve huzursuzluk gibi dezavantajları olan enjektabl formu 1974'de ortaya çıkmıştır. Nazal sprey formunun avantajları ; uzun dönem kullanıma daha uygun olması, lokal ve sistemik olarak iyi hazmedilmesi, yan etkisinin çok az olması ve hasta uyuncunun yüksek olmasıdır. Fakat somon kalsitonininin nazal uygulamasının biyoyararlanımı çok düşüktür (yaklaşık % 3). Biyoyararlanımı artırma konusunda çok sayıda formülasyon farklı uygulama yolu denemesi yapılmıştır.Çalışmamızda öncelikle somon kalsitoninine ait amino asitler türevlendirilerek sıvı kromotografisi cihazıyla tespit edilmiştir. Ancak türevlendirme yöntemiyle sCT'nin yapısında bulunan amino asit tayinlerinde başarı sağlanamamıştır. Diğer bir çalışmada sCT miktar tayini analizleri için YPSK yöntemi valide edilmiştir. Yöntemin standartizasyonu ile formülasyonların ve ticari nazal ürünün in vitro Franz difüzyon hücresinden ve difüzyon tüplerinden geçiş çalışmaları değerlendirilmiştir.Somon kalsitonininin biyoyararlanımını artırmak amacıyla nazal uygulanacak üç farklı pH'da, termojel formülasyonları geliştirilmiştir. Sıcaklık duyarlı bu farmasötik formların nazal uygulamalarının sCT'nin burun deliklerinde daha uzun kalarak ve mukosilyer klirense karşı koyarak biyoyararlanımı artıracağı düşünülmüştür. Formülasyonun optimizasyonu için burun içi sıcaklığı olan 35-36 ºC'de jelleşebilen sol-jel formları çalışılmıştır. Formülasyonların sıcaklığa karşı viskoziteleri 4-40 ºC arasında incelenmiştir.Formülasyonlara ait yoğunluk, tonisite, iletkenlik ve kırılma indisi parametrelerinin ölçümleri yapılmıştır.Formülasyonların ve ticari nazal ürünün aylık kimyasal stabiliteleri 4 ºC'de buzdolabında, 25±0.5 ºC-% 60±5 nemde ve 40±0.5 ºC-% 75±5 nemde iklim kabinlerindeki saklama koşullarına göre YPSK'de değerlendirilmiştir. Formülasyonlarla ticari ürünün stabiliteleri karşılaştırılmıştır.Nazal uygulamalar için ideal olduğu düşünülen en iyi iki formülasyonun parçacık büyüklüğü tayini yapılmıştır. Bu formülasyonlarla ticari ürünün tavşanlara uygulanabilmesi için başka bir ürünün sprey aygıtı kullanılmıştır. Doz tek düzeliğini sağlamak amacıyla gravimetrik dozaj farklılıkları incelenmiştir.Formülasyonlar, nazal ticari ürün ve iv ticari ürün 24 tavşana uygulanmıştır. Belirli zamanlarda alınan tavşan kan örneklerinden plazmaları elde edilerek enzim immünoassay yöntemi ile plazmalardaki sCT miktarları saptanmıştır. Ticari ürünün iv uygulamasına karşılık mutlak biyoyararlanım ve ticari ürünle formülasyonlar arasında bağıl biyoyararlanım değerlendirilmiştir.Formülasyonlar ve nazal ticari ürün 14 gün boyunca tavşanların sağ ve sol burun deliklerine uygulanarak nazal mukozalarındaki tahribatı incelenmiştir. Her bir ürün altı tavşana uygulanmıştır. Uygulama yapılan tavşanların nazal septumları çıkartılarak sağ mukozalar ışık mikroskobunda ve sol mukozalar yayılmalı elektron mikroskobunda değerlendirilmiştir. Formülasyonlar ile ticari ürünün histopatolojik karşılaştırması yapılmıştır.
Özet (Çeviri)
Osteoporosis is a multifactorial skeletal disease, characterized by a reduction in bone mass and deterioration of the microarchitectural structure of bone tissue, with a resulting increase of bone fragility and fracture risk. Today, osteoporotic fractures have become a major health problem. In this disorder both preventional and both pharmalogical and non-pharmalogical treatment approaches have been implemented.Clinically, salmon calcitonin is used widely in various disorders of bone metabolism and notably in postmenopausal osteoporosis. The injectable form of salmon calcitonin was first introduced in 1974 which has unpleasent side effects and disadvantages such as discomfort and inconvenience. The advantages of nasal spray form are that it is more suitable for long term use, well tolerated locally and systemically, less side effects and higher patient compliance. But intranasally application of somon calcitonin has very low bioavailability (approximately 3 %). As regards to increase the bioavailability of somon calcitonin various formulations and alternative application routes have been studied.In the beginning of our studies, the amino acids of salmon calcitonin were derivated and determined by liquid chromotography. Separately in order to get salmon calcitonin determination HPLC assay was valideted. By standization of HPLC assay permeation studies of the formulations and commercial product in vitro via Franz diffusion cells and diffusion tubes were evaluated.In order to increase the bioavailability of salmon calcitonin thermogel formulations were developed as three different pH which will apply intranasally. It was considered that nasal application of these thermo sensitive pharmaceutic forms will remain in nostrils for a long time and resist towards mucocilier clirens and by the way bioavailability could be increased. Sol-gel forms that getting gels were experienced in the temperature of nostrils as 35-36 ºC to optimize the formulations. Viscosities of formulations were examined in temperatures among 4-40 ºC.The other paremeters; density, tonicity, conductivity and refractive index concerning to formulations were measured.The chemical stabilities of formulations and commercial product were evaluated by HPLC according to storage conditions in 4 ºC, 25±0.5 ºC-% 60±5 humidity and 40±0.5 ºC-% 75±5 humidity. Stabilities of formulations and commercial product were compared.Particle sizes of the two formulations which were considered as ideal for nasal application were measured. For nasal application to rabbits another nasal commercial spray device was used. To provide the dose content uniformity the device was experienced gravimetrically for both formulations and commercial sCT nasal spray solution.Formulations, nasal commercial product and iv commercial product were applied to twenty four rabbits. sCT amounts in plasma that collected from rabbits in spesific times were determined by enzyme immunoassay. The results were evaluated as absolute bioavailability and relative bioavailability.Formulations and commercial product were applied to both nostrils of rabbits during 14 days and the irritation in nasal mucosa was examined. Each formulations were applied to six rabbits. Nasal septums of rabbits were ejected and right side mucosas were examined by light microscopy and left side of mucosas were examined by transmission electron microscopy. Finally histopathologic evaluations were compared among commercial nasal product and our formulations.
Benzer Tezler
- Tavşanlarda üst çene genişletmesi sonrası kalsitonin uygulamasının remodeling üzerine etkisinin histolojik olarak incelenmesi
Histologic assessment of calcitonin administration on bone remodeling of rabbits after maxillary expansion
ALİ KİKİ
- Spektroflorimetrik yöntemle farmasotik formülasyonlardan somon kalsitonin miktar tayini
Spektroflorimetrik yöntemle farmasotik formülasyonlardan somon kalsitonin miktar tayini
DENİZ KOÇDAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2010
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiAnalitik Kimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HASAN BASAN
- Sıçanlarda pentilentetrazol ile oluşturulan deneysel epilepsi modelinde somon kalsitoninin epileptik nöbetler, epileptogenez ve nöbet sonrası oluşan hipokampal nöron hasarı üzerine etkileri
The effects of salmon calcitonin on epileptic seizures, epilepogenesis and post-seizure hippocampal neuronal damage in pentylenetetrazol induced epilepsy model in rats
AHMET ŞEVKİ TAŞKIRAN
Doktora
Türkçe
2019
FizyolojiSivas Cumhuriyet ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ERCAN ÖZDEMİR
- Dekstran bazlı hidrojellerden kalsitonin salım kinetiğinin floresans spektroskopisi ile izlenmesi
İnvestigation of release kinetics of calcitonin from dextran-based hydrogels using spectrofluorimetry
HASAN BASAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2005
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiAnalitik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. M. TEVFİK ORBEY
- Elektrikle uyarılan kobay ve fare sol atriyumu ve sıçan diyaframı üzerine kalsitonin etkileri
The Effects of calcitonin on electrically induced Guinea-pig and mouse left-atria and rat-diaphram preparation
DİLEK ÇİĞDEM AŞKIN
Doktora
Türkçe
1999
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYDIN BARLAS