Estrogen-induced upregulation and 3'-UTR shortening of CDC6
Östrojen etkisiyle CDC6 ifadesinin artışı ve 3'UTR'sinin kısalması
- Tez No: 338543
- Danışmanlar: DOÇ. DR. A. ELİF ERSON BENSAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2013
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 102
Özet
Alternatif poliadenilasyon (APA) farklı fizyolojik ve/veya hastalık durumlarında mRNA 3'-UTR'lerinin (translasyon olmayan bölge) kısalmasına neden olabilir. Memeli genlerinin yaklaşık yarısı alternatif kesilme ve poliadenilasyon ile 3'-UTR boyları değişen çeşitli mRNA izoformları oluşturabilirler. Sonuç olarak, mRNA'ların 3'-UTR'lerinin kısalmasının gen ifadesi açısından önemli sonuçları vardır. APA'nın hızlı büyüyen hücrelerde ve kanser hücrelerinde kullanılan bir mekanizma olduğu yakın zamanda anlaşılmıştır. APA ve 3'-UTR kısalması olaylarının kanser hücrelerinde ortaya çıkan birtakım proto-onkogen aktivasyonlarını açıklayabileceği düşünülmektedir. Çalışmamızda, bazı hücrelerin translasyon hızlarını arttırmak amacıyla proksimal poly(A) sitelerini tercih ettiklerine dayanarak, östrojen reseptör pozitif (ER+) meme kanseri hücre hatlarına östrojene (E2) bağlı olarak hızlı büyümeye olanak sağlayacak proksimal poly(A) sitelerinin tercih edilebileceğini düşündük. Bağımsız ifade mikroçiplerinde yapılan öncül prob-tabanlı analizler DNA replikasyonunda önemli bir regülatör olan CDC6'nın (Cell Division Cycle 6) E2 muamelesi sonrası ifadesinde artış ve 3'-UTR'sinde kısalma olduğuna işaret etmiştir. Takip eden deneylerde, CDC6'nın E2 ve ER'ye bağlı ifade artışı ve 3'-UTR kısalması, buna bağlı olarak CDC6 protein seviyesindeki ve BrdU eklenmesindeki artış doğrulanmıştır. Daha sonra yapılan miRNA bağlanma tahminleri ve dual-lusiferaz sonuçları CDC6'nın 3'-UTR'sinin kısalmasının 3'-UTR'a bağlı negatif regülasyonlardan kaçınmak amacıyla olduğuna işaret etmiştir. Sonuç olarak, E2'nin ER+ hücrelerde bölünmeyi tetikleyen etkisinin CDC6 APA'sını da etkilediğini göstermiş, ve de APA'nın komplike regülasyonuna yeni bir bakış açısı sağlanmıştır. E2 ile tetiklenen APA, E2'ye duyarlı gen ifade mekanizmaları açısından daha önceden gözden kaçan ancak çok önemli bir mekanızma olması muhtemeldir.
Özet (Çeviri)
Alternative polyadenylation (APA) may cause mRNA 3?-UTR (untranslated region) shortening in different physiological conditions and/or disease states. About half of mammalian genes use alternative cleavage and polyadenylation to generate multiple mRNA isoforms differing in their 3?-UTRs. Consequently, 3?-UTR shortening of mRNAs via APA has important consequences for gene expression. Studies showed that, by preferential use of proximal APA sites and switching to shorter 3?-UTRs, proliferating cells can avoid 3?-UTR dependent negative post-transcriptional regulations. Hence, such APA and 3?-UTR shortening events may explain the basis of some of the proto-oncogene activation cases observed in cancer cells. Based on the fact that certain cell types switch to more proximal poly(A) sites to rapidly increase translation rates by escaping from miRNAs, we hypothesized that upon estradiol (E2) treatment in estrogen receptor positive (ER+) breast cancer cells, such proximal poly(A) sites may be preferred to provide a rapid growth pattern. Initial probe based screen of independent expression arrays suggested upregulation and 3?-UTR shortening of an essential regulator of DNA replication, CDC6 (Cell Division Cycle 6), upon E2 treatment. Further investigations confirmed the E2 and ER dependent upregulation and 3?-UTR shortening of CDC6, which lead to increased CDC6 protein levels and higher BrdU incorporation. Consequently, miRNA binding predictions and dual luciferase assays suggested that 3?-UTR shortening of CDC6 was a likely mechanism to avoid 3?-UTR dependent negative regulations. In summary, we demonstrated CDC6 APA induction by the proliferative effect of E2 in ER+ cells and provided new insights into the complex regulation of APA. E2 induced APA is likely to be an important but previously overlooked mechanism of E2 responsive gene expression.
Benzer Tezler
- miRNA-mRNA interaction network regulating chemotherapy resistance in triple negative breast cancer
Üçlü negatif meme kanserinde kemoterapi direncini düzenleyen miRNA-mRNA etkileşim ağı
RIDHO ASSIDICKY
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Assoc. Prof. Dr. ÖZGÜR ŞAHİN
- Gen metilasyonu inhibitörü desitabin'in meme kanseri tedavisindeki yerinin in vitro araştırılması
Investigation into the use of gene methylation inhibitor decitabine in breast cancer therapy in vitro
FERDA ARI
- Studies on estradiol dependent transcriptional regulation of human sodium iodide symporter gene in mammary glands
Meme dokusunda sodyum iyot taşıyıcı proteinin estradiyol ile regülasyonu
NERİMAN TUBA GÜLBAĞCI
Yüksek Lisans
İngilizce
2002
Tıbbi Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. H. UYGAR TAZEBAY
- Kimyasallarla indüklenen meme kanseri oluşum mekanizmalarında olası antikanser ilaç hedeflerinin araştırılması
Investigation of mechanisms of chemically-induced breast cancer as targets for anticancer drugs
ELİF İNCE
Doktora
Türkçe
2018
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HANDE GÜRER ORHAN
- İn vitro fertilizasyon tedavisinin plazma n-terminal pro c tip natriüretik peptit düzeyleri üzerindeki etkileri
Effect of in vitro fertilisation treatment on plasma c type natriuretic peptide levels
DUYGU ERCAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2012
BiyokimyaMarmara ÜniversitesiBiyokimya ve Klinik Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERPİL BİLSEL